Des tests chez 1 225 patients atteints de la forme la plus mortelle de cancer de la peau révèlent pour la première fois un trait génétique parmi la plupart de ceux qui n'ont pas répondu aux derniers traitements contre le cancer, appelés inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Le mélanome métastatique, comme la maladie est officiellement nommée, tue près de 10 000 Américains par an.
Bien que les médicaments se soient très réussi à traiter le mélanome métastatique et à plusieurs autres cancers, les thérapies sont connues pour ne pas fonctionner pour près de la moitié de ceux qui les prescrivent, généralement après la chimiothérapie ou la chirurgie initiale n'ont pas réussi à endiguer la croissance de nouvelles cellules cancéreuses.
Dirigé par des chercheurs de NYU Langone Health et de son Perlmutter Cancer Center, la nouvelle étude a impliqué une analyse génétique des échantillons de sang de l'essai de phase de phase 3 de CheckMate-067 en cours dans plus de 100 centres médicaux dans 19 pays. Les résultats de l'étude ont montré que les patients présentant un type spécifique de mutation génétique, appelé haplogroupe T MT (HG-T), étaient 3,46 fois moins susceptibles de répondre au traitement des points de contrôle que ceux sans HG-T.
Les mutations sont des changements codés dans l'ADN des cellules anormales ou différentes. Les chercheurs ont trouvé les changements de HG-T dans les structures de puissance cellulaire des patients résistantes à l'immunothérapie, ou mitochondries. L'ADN mitochondrial est unique en ce qu'il est transmis uniquement d'une mère à sa progéniture, sans contribution génétique ni copie du père, comme on le trouve traditionnellement dans le centre de contrôle d'une cellule, ni l'ADN nucléaire. Au fil du temps, l'ADN mitochondrial a évolué dans le monde entier en sous-groupes marqués de A à Z en fonction de leurs mutations communes.
Publication dans la revue Médecine de la nature En ligne le 5 juin, les chercheurs disent qu'ils ont décidé de se concentrer sur l'ADN mitochondrial non seulement en raison de sa lignée unique, mais également en raison de recherches antérieures montrant qu'elle a joué un rôle dans le développement des cellules immunitaires.
Dans l'essai CheckMate, des médicaments d'immunothérapie, tels que le nivolumab, ont été utilisés seuls ou en combinaison avec un autre inhibiteur de point de contrôle, l'ipilimumab, pour prévenir la récidive post-chirurgicale du mélanome. Les médicaments fonctionnent en bloquant les molécules (les points de contrôle) qui reposent à la surface des cellules T immunitaires pour les empêcher d'attaquer les cellules cancéreuses comme elles envahiraient des virus ou des bactéries. Le corps utilise normalement des points de contrôle pour reconnaître les cellules saines, mais dans le cancer, les cellules tumorales ont détourné et ont désactivé les points de contrôle pour échapper à la détection du système immunitaire. Les immunothérapies bloquent les points de contrôle, ce qui rend les cellules cancéreuses plus « visibles » et vulnérables à nouveau aux cellules immunitaires.
Pour valider leurs résultats de camaraders, les chercheurs ont ensuite vérifié leurs résultats initiaux contre des échantillons de 397 patients atteints de mélanome métastatique de même âge et de sexe, dont les dossiers de traitement d'immunothérapie ont été stockés à NYU Langone dans le cadre du Consortium international du mélanome d'immuno-oncologie germinale (IO-GEM). Les résultats ont de nouveau révélé le même lien de la résistance à l'immunothérapie à Hg-T.
L'immunothérapie de point de contrôle est devenue le pilier des soins contre le cancer au cours de la dernière décennie, en particulier pour les personnes atteintes de mélanome métastatique, mais jusqu'à présent, il n'a jamais été clairement expliqué pourquoi près de la moitié ne répondra pas au traitement. «
Kelsey Monson, PhD, chercheur et épidémiologue co-dirigé de l'étude
« Nos résultats de l'étude offrent les premières preuves scientifiques d'un biomarqueur génétique, ou présence d'une mutation mitochondriale connue sous le nom de MT Haplogroup T, pour aider à expliquer pourquoi et à identifier les patients atteints de mélanome métastatique qui sont les plus susceptibles de ne pas répondre à l'immunothérapie pour la maladie », a déclaré le chercheur co-chef de l'étude et biologiste moléculaire Robert Ferguson, PhD.
« Nos résultats permettent à de futurs tests de la présence de l'haplogroupe T MT pour déterminer les patients atteints de mélanome métastatique qui ne répondent pas au traitement des points de contrôle, de sorte que d'autres options de traitement peuvent être prises en compte, ce qui pourrait à son tour améliorer les résultats globaux », a déclaré le chercheur de l'étude senior Tomas Kirchhoff, PhD.
« Ces résultats de l'étude soulèvent également la possibilité que d'autres variantes haploïdes mitochondriales pourraient influencer que les patients réagissent à d'autres thérapies immunitaires », a déclaré Kirchhoff, professeur agrégé du Département de santé de la population à la Nyu Grossman School of Medicine et membre du Perlmutter Cancer Center.
Parmi les autres résultats clés de l'étude figuraient que les patients HG-T résistants au traitement avaient plus de cellules T sous-développées que les patients non résistants sans HG-T. Les chercheurs ont tracé cette mauvaise différenciation à une résilience accrue aux espèces réactives de l'oxygène (ROS), des produits chimiques communément liés à l'inflammation, ce qui suggère que Hg-T a conféré une certaine forme de protection ROS qui a ralenti l'attaque des lymphocytes T.
Kirchhoff dit que d'autres expériences sont nécessaires pour déterminer le rôle précis joué par la génétique mitochondriale, le métabolisme des ROS et l'immunité antitumorale des cellules T dans le traitement du cancer. La prochaine étape la plus immédiate est un essai clinique prospectif pour évaluer si les patients non-HG-T se portent mieux sur l'immunothérapie que les patients atteints de HG-T, et si cela s'applique à d'autres haplogroupes et cancers mitochondriaux.
Le financement de l'étude a été fourni par les National Institutes of Health Grants R01CA227505, F99CA274650, P50CA225450 et P30CA008748, avec un soutien supplémentaire de la subvention MRA-686192 de Melanoma Research Alliance MRA-686192. Un soutien financier supplémentaire a été fourni par le ministère italien de la santé Ricerca Corrente Grants M2 / 2 et L1-2. Les deux médicaments utilisés dans l'essai Checkmate sont fabriqués par la société pharmaceutique Bristol Myers Squibb, qui a parrainé l'essai et a fourni les spécimens et les données des patients utilisés dans l'analyse.
Outre Monson, Ferguson et Kirchhoff, les chercheurs de Nyu Langone impliqués dans cette étude sont les co-investigatrices Joanna Handzlik, Leah Morales, Jiahan Xiong, Vylyny Chat, Sasha Dagayev, Alireza Khodadadi-Jamayran, Danny Simpson, Esther Kazlow, Anablelle Bunis, Chaitra Sreenivasaiah, Malid Ibrahim, Iryna Voloshyneya, Yuting Lu, Yongzhao Shao, Michelle Krogsgaard, Janice Mehnart et Iman Osman.
D'autres co-chercheurs de l'étude sont Wouter Ouwerkerk et Rosalie Luiten, au Amsterdam University Medical Center aux Pays-Bas; Mariaelena Capone, Gabriele Madonna et Paolo Ascito, au National Tumor Institute Fondazione G. Pascale à Naples, Italie; Anna Pavlick et Hao Tang, à Weill Cornell Medicine à New York; John Haanen, au Pays-Bas Cancer Institute d'Amsterdam; Sonia Dolfi et Daniel Tenney à Bristol Myers Squibb à Princeton, New Jersey; Thomas Gajewski, à l'Université de Chicago; Stephen Hodi et Osama Rahma, au Dana-Farber Cancer Institute à Boston; Keith Flaherty et Ryan Sullivan, à l'hôpital général du Massachusetts et à l'Université Harvard à Boston; Kasey Couts et William Robinson, à l'Université du Colorado à Aurora; Igor Puzanov, au Roswell Park Comprehensive Cancer Center à Buffalo, New York; Marc Ernstoff, au National Cancer Institute de Bethesda, Maryland; Michael Postow, au Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York; et Jason Luke, à l'Université de Pittsburgh en Pennsylvanie.
