Une activité accrue dans une voie biologique spécifique peut expliquer pourquoi de nombreux patients atteints d'une forme mortelle de cancer de la peau ne répondent pas aux derniers traitements contre le cancer, selon une nouvelle étude.
Publication dans la revue Recherche sur le cancer En ligne le 10 juin, l'étude a présenté des données générées à partir d'expériences avec des tissus humains et des cellules de patients atteints de mélanome avancé qui ont été implantés en souris. Les résultats ont découvert des cibles thérapeutiques qui pourraient limiter la croissance du mélanome chez les patients dont le cancer n'a pas répondu au traitement initial avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.
Dirigée par des chercheurs de NYU Langone Health et de son Perlmutter Cancer Center, l'étude s'est concentrée sur un sous-groupe de patients atteints de mélanome avec des mutations dans le gène de la neurofibromine 1 (NF1). Les mutations NF1 – les changements aléatoires dans les « lettres » moléculaires qui constituent le code ADN de ce gène – ne sont qu'un type parmi plusieurs mutations, y compris celles des gènes BRAF, NRAS et PARP, qui sont liés à de nombreux cas de cancer, en particulier le mélanome. On estime que 27% des patients atteints de mélanome ont des mutations NF1.
Alors que l'immunothérapie, qui stimule le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses comme il le ferait un virus envahissant, s'est avéré être un traitement réussi, il ne fonctionne pas bien pour plus de la moitié des patients atteints de mélanome mutant NF1.
« Il y a un besoin urgent de nouvelles thérapies médicamenteuses pour les patients atteints de mélanome avec des mutations de neurofibromine 1 qui ne répondent pas à la dernière immunothérapie, et pour laquelle il n'y a pas d'options de traitement efficaces ultérieures », a déclaré l'investigatrice principale de l'étude Milad Ibrahim, PhD. Ibrahim est boursier postdoctoral au laboratoire Dr Iman Osman du Département de dermatologie de Ronald O. Perelman à la Nyu Grossman School of Medicine.
Pour étudier pourquoi ces patients étaient résistants au traitement, les chercheurs ont examiné les cellules tumorales de 30 patients atteints de mélanome qui n'ont pas répondu à l'immunothérapie. Des mutations NF1 ont été trouvées dans 40% de ces échantillons de mélanome. Les échantillons provenaient du vaste référentiel de NYU Langone de plus de 6 000 patients atteints de mélanome.
Les tests moléculaires ont montré que la voie de signalisation construite autour d'une protéine appelée récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) était plus active dans les cellules de mélanome mutantes NF1 que dans les cellules avec d'autres mutations de mélanome-gène. L'activité accrue de l'EGFR est depuis longtemps liée à une croissance cellulaire anormale des tumeurs et à une survie plus courte avec divers cancers. Les chercheurs ont également constaté que les cellules de mélanome mutant NF1 dépendaient d'une activité EGFR accrue pour la survie, quelle que soit la présence d'autres mutations.
Parce que les médicaments inhibiteurs de l'EGFR sont déjà utilisés pour traiter certains cancers de la tête et du cou, ainsi que des cancers colorectaux et pulmonaires, les chercheurs ont ensuite testé deux médicaments dans la classe, le cetuximab et l'afatinib, à la fois dans les cultures de cellules mutantes NF1 et les lignées cellulaires cancéreuses sans mutations NF1. Après avoir transplanté les deux types de cellules tumorales chez des souris et les traitant avec ces médicaments, les résultats ont montré que les deux inhibiteurs d'EGFR étaient efficaces contre les cellules et les tumeurs transplantées avec des mutations NF1, et elles n'ont eu aucun effet sur les mélanomes sans mutations NF1.
Nos résultats de l'étude révèlent une vulnérabilité unique chez les patients atteints de mélanome atteints de mutations de neurofibromine 1, qu'une surexpression de la voie des récepteurs du facteur de croissance épidermique est essentielle pour leur survie et leur croissance. «
Iman Osman, MD, chercheur principal de l'étude
Osman est le professeur Rudolf L. Baer au Département de dermatologie de Ronald O. Perelman à la NYU Grossman School of Medicine et membre du Perlmutter Cancer Center. Osman est également directeur du programme de mélanome interdisciplinaire et doyen associé de la stratégie de recherche clinique de NYU Langone.
« Bien que d'autres tests soient nécessaires, nos résultats soutiennent une nouvelle approche de déploiement des inhibiteurs de l'EGFR seuls ou en combinaison avec d'autres immunothérapies pour le traitement des patients atteints de mélanome dont les tumeurs abritent la mutation NF1 », a déclaré le co-enquêteur de l'étude Markus Schober, PhD. Schober est professeur agrégé au Département de dermatologie de Ronald O. Perelman à la NYU Grossman School of Medicine et membre du Perlmutter Cancer Center.
Cependant, Schober dit que cela nécessite des tests supplémentaires dans un essai clinique, que l'équipe de recherche prévoit de développer. Il ajoute que si les résultats de l'essai s'avément réussis, les recherches de l'équipe pourraient fournir une bouée de sauvetage à bon nombre de ces patients atteints de mélanome.
Le mélanome métastatique, comme la maladie est officiellement appelée, tue près de 10 000 Américains par an.
Le financement de l'étude a été fourni par les subventions des National Institutes of Health P50CA225450, U54CA263001 et P30CA016087. Un soutien de financement supplémentaire a été fourni par la subvention de la Mélanoma Research Foundation 1287389.
Outre Ibrahim, Osman et Schober, les chercheurs de NYU Langone impliqués dans cette étude sont les co-chercheurs Irineu Illa-Bochaca, George Jour, Eleazar Vega-Saenz de Miera, Joseph Fracasso, Kelly Ruggles et Jeffrey Weber.
