Chaque protéine du corps est enfermée dans une coquille d'eau qui dirige la structure des protéines, offre une stabilité vitale et une fonction de bouvillons. Pour cette raison, les molécules d'eau représentent un pied puissant mais largement sous-estimé dans les études de liaison au médicament. Pourtant, les données structurelles sur ces réseaux d'eau, généralement collectées à des températures de congélation, transportent souvent des artefacts structurels basés sur la température. Les scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants de St. Jude ont dévoilé un nouvel outil de calcul appelé Bidre Pour résoudre ce problème. L'outil exploite les données sur les réseaux d'eau protéiques étendus pour prédire la probabilité de positions de molécules d'eau dans les structures de protéines expérimentales, aidant potentiellement les efforts de découverte de médicaments. Bidrea été publié aujourd'hui dans Méthodes de nature.
Les protéines ont évolué pour se replier précisément en fonction de la répulsion et de l'attraction de leurs blocs de construction d'acides aminés à l'eau. L'eau est également la clé de leur activité car elle aide à guider d'autres molécules, y compris les molécules de médicament, à se lier efficacement. Les efforts de découverte de médicaments basés sur les structures des protéines utilisent des techniques telles que la cristallographie aux rayons X et la microscopie cryo-électron, mais ces techniques utilisent des températures de congélation ou « cryogéniques », qui peuvent déformer comment l'apparition des molécules d'eau. Marcus Fischer, PhD, St. Jude Department of Chemical Biology & Therapeutics, a reconnu cela comme une occasion manquée.
Les molécules d'eau dans les structures protéiques ont tellement de degrés de liberté que les découvreurs de médicaments les jettent généralement. Ils sont un peu gênants. «
Marcus Fischer, PhD, St. Jude Department of Chemical Biology & Therapeutics, Auteur correspondant sur l'étude
Avec Bidrevoir c'est croire
Pour mettre ces informations perdues à travailler, Fischer et le premier auteur Justin Seffernick, PhD, Département de biologie chimique et thérapeutique de St. Jude, développé Bidre. « Notre objectif était de créer un outil facile à utiliser et à comprendre », a déclaré Seffernick. « Pour chaque molécule d'eau, notre méthode peut nous dire à quel point l'eau doit être susceptible d'être présente à des températures plus élevées. Nous avons également constaté que cette même métrique peut nous donner des indices sur la façon dont les ligands se lient aux protéines. »
Ceci est particulièrement important pour la découverte de médicaments. « Lorsque les ligands se lient aux protéines, ils lancent l'eau des sites de liaison, nous devons donc y faire attention dans la conception du ligand », a déclaré Fischer. « De manière encourageante, nous avons vu dans nos données que nos prédictions étaient les meilleures dans ces sites de liaison et autour des ligands. »
Étant donné que les techniques de résolution de structure cryogénique peuvent augmenter artificiellement le nombre de molécules d'eau présentes dans une structure, un outil tel que Bidre peut assurer aux chercheurs que voir est croire. À cette fin, Fischer et Seffernick ont amassé et rendu public une bibliothèque complète basée sur Bidre calculs.
« Pour permettre l'utilisation large de Bidrenous avons effectué des calculs sur toutes les structures qui correspondent à nos critères dans toute la banque de données protéiques. Nous avons plus de 100 000 prédictions, ce qui représente plus de 46 millions de molécules d'eau « , a déclaré Fischer. » Remarquablement, nos résultats montrent que les concepteurs de médicaments évitent sans le savoir les eaux étroitement liées, donc en fait, savoir lesquels éviter pourrait guider le processus. «
Auteurs et financement
L'étude a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health (R35GM142772) et des organismes de bienfaisance associés au Syrien libanais américain (ALSAC), de l'Organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
