Les chercheurs australiens ont visualisé pour la première fois un complexe protéique clé dans les parasites du paludisme, découvrant une nouvelle cible pour les vaccins de nouvelle génération qui pourraient aider à empêcher la maladie de se propager.
En utilisant la microscopie cryo-électron de pointe, l'équipe de recherche de Wehi a capturé la première structure détaillée d'un complexe protéique essentiel pour la fécondation parasite du paludisme.
La découverte publiée dans Science a conduit au développement d'un nouveau candidat prometteur contre l'ARNm qui empêche le parasite du paludisme de se reproduire à l'intérieur des moustiques, brisant le cycle de transmission avant de pouvoir atteindre les humains.
Le paludisme reste l'une des maladies infectieuses les plus meurtrières du monde, responsables de plus de 600 000 décès chaque année.
Sommaire
En un coup d'œil
- Les scientifiques de Wehi ont capturé la première structure à haute résolution d'un complexe protéique clé qui est essentiel pour que le parasite du paludisme se reproduit à l'intérieur des moustiques.
- Ils ont découvert deux petits domaines du complexe de fécondation PFS230-PFS48 / 45 qui sont cruciaux pour la capacité du parasite à fertiliser et à se propager.
- Un nouveau vaccin d'ARNm a induit des anticorps ciblant ces domaines qui ont empêché le parasite de se reproduire chez les moustiques, réduisant la transmission jusqu'à 99,7%.
Visualiser les machines reproductrices du paludisme
Pendant de nombreuses années, les scientifiques savent que deux protéines clés qui apparaissent à la surface du parasite du paludisme, PFS230 et PFS48 / 45, sont importantes pour la transmission de la maladie.
Le chercheur principal, le Dr Melanie Dietrich, a déclaré que la nouvelle étude a révélé pour la première fois comment ces protéines interagissent – révélant une nouvelle cible vaccinale.
Notre approche de biologie structurelle était la clé. En utilisant la microscopie cryo-électron, nous avons pu visualiser le complexe de fécondation complet directement à partir du parasite – pas une version fabriquée en laboratoire.
Cela nous a donné une image claire de la façon dont ce complexe de fertilisation ressemble vraiment à la nature et a révélé une région auparavant inconnue qui est cruciale pour le processus, déverrouillant une nouvelle cible vaccinale puissante. «
Dr Melanie Dietrich, boursier postdoctoral Wehi, chercheur principal
Le chercheur principal, le professeur Wai-Hong Tham, a déclaré qu'en capturant le complexe de fertilisation directement du parasite, l'équipe a révélé les points de contact précis qui rendent la transmission possible.
« Nous avons utilisé ces résultats pour développer un vaccin qui a montré une grande promesse dans le ciblage de ces points de contact », a déclaré le professeur Tham, un chef de laboratoire Wehi.
« Pour éliminer le paludisme, nous devons arrêter la transmission. Ce candidat vaccinal pourrait être une pièce de ce puzzle. »
De la perspicacité structurelle à l'innovation vaccinale
Contrairement à de nombreuses études de biologie structurelle qui reposent sur des protéines faites dans le laboratoire à partir de cellules bactériennes, insectes ou mammifères, la nouvelle recherche a réussi à purifier le complexe de fécondation directement à partir de parasites du paludisme – une approche techniquement difficile qui garantit que la structure reflète sa véritable forme biologique.
La recherche a révélé les points de contact critiques pour lier les protéines PFS230 et PFS48 / 45. Lorsque ceux-ci ont été retirés dans des parasites génétiquement modifiés, la fertilisation a échoué et la transmission a été bloquée, illuminant une nouvelle cible vaccinale.
S'appuyant sur la découverte structurelle, l'équipe a conçu un vaccin d'ARNm de nouvelle génération qui a été formulé en collaboration avec l'installation de base d'ARNm du Monash Institute of Pharmaceutical Sciences (MIPS).
Dans les études précliniques, le vaccin a déclenché des niveaux élevés d'anticorps qui reconnaissaient le parasite et bloquaient la transmission dans les moustiques jusqu'à 99,7%.
Le professeur Colin Pouton de MIPS a déclaré que c'était une occasion passionnante pour son équipe de tirer parti de leur expertise dans le développement de vaccins d'ARNm pour s'attaquer à un nouvel objectif important pour la vaccination contre le paludisme.
« S'appuyant sur l'expérience via l'ARNm Core, l'équipe MIPS a déplacé Focus pour relever un nouveau défi dans la vaccination contre le paludisme », a déclaré le professeur Pouton.
« Le succès du programme de vaccin contre le paludisme illustre la polyvalence de la technologie de l'ARNm, qui a de nombreuses applications au-delà des vaccins coiffés. Il était particulièrement gratifiant de travailler sur ce projet avec l'équipe de Wehi, co-localisée dans le quartier de Parkville, où l'expertise partagée a aidé à stimuler une nouvelle approche de la prévention du paludisme. »
Une scène vulnérable dans le cycle de vie du parasite
Le ciblage du parasite à l'intérieur du moustique offre un avantage stratégique en raison de ce que les chercheurs appellent un goulot d'étranglement de la population.
Alors que les parasites du paludisme sont abondants chez l'hôte humain, seule une petite fraction se développe en formes sexuelles et est fertilisée avec succès à l'intérieur du moustique. Ce goulot d'étranglement signifie que même des réductions modestes du nombre de parasites à ce stade peuvent avoir un impact significatif sur la transmission.
Les vaccins de blocage de la transmission – comme celui conçu à travers cette recherche, ciblant le parasite du paludisme à l'intérieur du moustique – offrent un moyen stratégique pour arrêter la propagation du paludisme, où ses chiffres sont les plus bas et son cycle de vie le plus vulnérable.
Stratégie à plusieurs étages vers l'élimination
L'équipe envisage le vaccin de l'ARNm dans le cadre d'une stratégie à plusieurs étapes, ciblant le parasite à la fois dans le moustique et l'hôte humain.
En combinant les vaccins de blocage de la transmission avec ceux qui agissent sur le sang ou les stades hépatiques chez les personnes, les chercheurs espèrent construire une défense complète qui pourrait réduire considérablement le fardeau du paludisme et se rapprocher de l'élimination.
Le professeur Tham a déclaré que la collaboration entre Wehi et MIPS a mis en évidence la force de l'enceinte biomédicale de Melbourne et le potentiel de la technologie de l'ARNm pour traduire rapidement la science fondamentale en innovation vaccinale.
« La capacité de concevoir, de formuler et de tester les candidats au vaccin au sein d'un seul écosystème de recherche a accéléré le chemin de la découverte à la validation préclinique », a-t-elle déclaré.
