Nouvelles recherches, publiées aujourd'hui dans la revue Sciencemontre comment les lysosomes – les organites qui agissent comme le système d'élimination des déchets des cellules – répondent au stress en devenant anormalement gonflé, un processus appelé vacuolation lysosomale associée à de nombreuses maladies.
Essentiel pour la santé cellulaire, les lysosomes bien fonctionnels sont également liés à un vieillissement en bonne santé, donc une meilleure compréhension des étapes liées à la vacuolation pourrait éventuellement éclairer les nouvelles thérapies pour traiter les maladies ou promouvoir le vieillissement en bonne santé, selon le senior auteur Jay Xiaojun Tan, Ph.D., professeur adjoint au Département de biologie cellulaire à l'Université de Pittsburgh School of Medicine et Membres de l'institut de vieillissement, un partenaire, un partenaire entre Pittsbrol. Il explique les résultats de l'étude dans les questions et réponses suivantes.
Qu'est-ce qu'une vacuole et qu'est-ce que la vacuolation lysosomale?
Une vacuole est un compartiment lié à la membrane à l'intérieur des cellules, comme un ballon d'eau, qui stocke l'eau, les molécules ou les déchets. Dans les cellules végétales, la vacuole centrale est grande et aide à stocker les nutriments, à réguler la pression et à maintenir la rigidité structurelle. Les cellules animales n'ont généralement pas de vacuoles, mais elles contiennent des compartiments connexes appelés lysosomes. La vacuolation lysosomale fait référence à une condition dans laquelle les lysosomes deviennent anormalement agrandis comme des ballons trop étirés, ressemblant à des vacuoles des plantes.
Quel rôle les lysosomes jouent-ils dans les cellules et comment la vacuolation lysosomale affecte-t-elle leur fonction?
Les lysosomes sont essentiels pour la santé cellulaire. Comme un système d'élimination des déchets, ils digèrent les protéines endommagées, les pièces usées et les microbes envahissants. En dégradant un large éventail de macromolécules, les lysosomes conservent la fonction cellulaire et la longévité. On pense que la vacuolation lysosomale est une indication du stress ou du dysfonctionnement des lysosomes, et ces vacuoles se trouvent dans un large éventail de conditions médicales, y compris les troubles du stockage lysosomal, le vieillissement, l'infection, la chimiothérapie, les cataractes, la toxicité du cadmium, la maladie de Prion.
Pourquoi êtes-vous intéressé à comprendre le stress lysosomal?
Étant donné que les lysosomes sont des organites «favorisant la longévité», nous sommes particulièrement intéressés par les processus qui pourraient améliorer l'intégrité et l'activité lysosomales. L'une des visions de guidage de mon laboratoire ces dernières années est qu'une légère contrainte lysosomale peut en fait être bénéfique en déclenchant des réponses adaptatives qui améliorent la qualité et la fonction lysosomales. Nous explorons comment les cellules réagissent à diverses formes de stress lysosomal, dans l'espoir que certains de ces mécanismes de protection peuvent éventuellement être exploités pour promouvoir la santé humaine et la longévité.
Quel était l'objectif de cette étude?
Une vacuolation lysosomale a été observée dans de nombreuses maladies et a intrigué les scientifiques depuis des décennies. Cependant, nous ne savons toujours pas s'il est nocif ou bénéfique, en grande partie parce que les mécanismes derrière la formation de vacuole restent mal compris. Sans poignée moléculaire, il n'a pas été possible d'éliminer sélectivement ces lysosomes gonflés afin de tester leurs rôles physiologiques et pathologiques. Notre objectif était de découvrir le mécanisme sous-jacent de la vacuolation lysosomale – une avance qui nous permet désormais d'étudier ce que ces vacuoles font réellement dans la maladie et si le ciblage du processus de vacuolation pourrait offrir un potentiel thérapeutique pour le traitement de la maladie ou un vieillissement sain.
Quelles étaient les principales conclusions?
Nous avons constaté que les cellules ont un système bien développé pour entraîner une vacuolation lysosomale. En réponse à de nombreux types de stress différents, les lysosomes se remplissent de solutés, qui attirent l'eau et étend la membrane lysosomale – comme le gonflement d'un ballon. Le risque potentiel de rupture lysosomale est détecté par une protéine que nous avons nommée LYVAC, ou vacuolatrice lysosomale. LYVAC s'attache à ces lysosomes stressés, où il délivre des lipides, qui servent de blocs de construction membranaire pour permettre une expansion lysosomale de manière contrôlée. Ce processus de vacuolation lysosomale est une réponse naturelle et hautement réglementée. LYVAC joue un rôle central dans ce processus, aidant les cellules à s'adapter au stress et à maintenir la stabilité lysosomale.
Avez-vous été surpris par l'un des résultats?
Oui! Nous avons été particulièrement surpris de constater que le gonflement lysosomal n'est pas seulement un défaut passif de la cellule – c'est en fait un processus étroitement contrôlé. La cellule semble savoir exactement quels lysosomes sont en difficulté et envoie la protéine lyvac pour aider uniquement celles-ci. Lyvac fait deux choses: il colle au lysosome stressé, puis aide à y déplacer les lipides afin que la membrane puisse croître et former une vacuole. Les deux étapes ont besoin de deux signaux distincts pour se produire, ce qui maintient tout précis et empêche LYVAC d'agir sur des parties saines de la cellule. Nous ne nous attendions pas à ce genre de précision, et c'était vraiment excitant de voir.
Quelles sont les implications de ces résultats?
En ciblant LYVAC, nous pouvons commencer à comprendre les rôles exacts que jouent les vacuoles lysosomales dans différentes maladies. Si la formation de vacuole s'avère être un moteur clé de la maladie, le blocage de LyVAC pourrait offrir une nouvelle stratégie de traitement prometteuse.
Quelle est la prochaine étape pour cette recherche?
Nous continuons à explorer comment Lyvac est contrôlé – ce qui l'allume et comment il reconnaît quels lysosomes sont sous le stress. Nous testons également si LYVAC est utile ou nocif dans un modèle génétique de neurodégénérescence, où de grandes vacuoles lysosomales apparaissent naturellement. Notre objectif est de trouver des moyens d'ajuster la façon dont les lipides se déplacent dans les lysosomes, soit pour éviter un gonflement nocif, soit pour aider les lysosomes à récupérer dans les cellules stressées ou malades. Cette recherche s'appuie sur notre découverte précédente de la voie PITT, qui a montré comment les cellules peuvent réparer rapidement les lysosomes après des dommages. Ensemble, ces études suggèrent que les cellules ont plusieurs systèmes lipidiques pour répondre à différents types de stress lysosomal. En comprenant mieux ces processus, nous espérons découvrir de nouvelles stratégies pour protéger les cellules et promouvoir un vieillissement sain.
Les autres auteurs de l'étude étaient Haoxiang Yang, Jinrui Xun, MD, Awishi Mondal, MS, Bo LV, Ph.D., et Simon Watkins, Ph.D., tous de Pitt et UPMC; et Yajuan Li, Ph.D., et Lingyan Shi, Ph.D., tous deux de l'Université de Californie San Diego.
Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (1K01AG075142, R35GM150506, R01NS111039, R01 GM149976, R21NS125395 et U01AI167892), des fonds de démarrage de l'Institut Aging et d'un prix de recherche de recherche médicale compétitive UPMC.
