Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Virginie ont renversé les idées reçues sur le fonctionnement des récepteurs hormonaux vitaux dans les cellules, une découverte qui pourrait stimuler le développement de médicaments contre le diabète et les troubles métaboliques associés, le cancer et d’autres maladies.
La chercheuse principale Irina M. Bochkis est professeure adjointe de pharmacologie à l’UVA School of Medicine. (Photo de Dan Addison, Université de Virginie)
Les scientifiques du département de pharmacologie de l’UVA décrivent un tout nouveau paradigme pour expliquer l’activation d’un type de récepteur hormonal, connu sous le nom de récepteurs de type II, trouvé à l’intérieur du noyau de nos cellules. Ces récepteurs jouent un rôle important dans l’utilisation par notre corps du cholestérol et du glucose, entre autres processus critiques.
« Les récepteurs nucléaires sont la seule classe de protéines de liaison à l’ADN pouvant être médicamentées. Le développement de médicaments s’est concentré exclusivement sur la conception d’hormones artificielles qui remplaceraient les hormones naturelles et activeraient le récepteur, car tout le monde croyait que la liaison du récepteur à l’ADN était constante », a déclaré la chercheuse principale Irina M. Bochkis, PhD. « À la surprise générale, nous constatons que l’ADN doit être ouvert pour que le récepteur se lie. Pour différentes hormones artificielles, des parties distinctes de l’ADN deviennent accessibles, certaines entraînant des effets bénéfiques et d’autres des effets néfastes. Si nous pouvions cibler les endroits dans l’ADN qui conduisent à des effets favorables et éviter d’accéder à des sites qui conduiraient à des effets indésirables, l’efficacité des médicaments serait grandement améliorée.
Comprendre l’action des hormones
Les scientifiques ont pensé que deux récepteurs hormonaux importants, connus sous le nom de FXR et LXRα, étaient liés en permanence à l’ADN à l’intérieur des noyaux de nos cellules. Mais Bochkis et son équipe ont découvert que ce n’était pas le cas. Au lieu de cela, une cascade complexe d’événements est nécessaire pour activer les récepteurs hormonaux, ont-ils déterminé.
Un acteur clé dans ces procédures est une protéine appelée Foxa2. Notre ADN est enfermé à l’intérieur de nos chromosomes sous une forme connue sous le nom de chromatine ; Foxa2 tourne la clé dans cette serrure. Cela provoque l’ouverture temporaire de la chromatine. Une fois que cela se produit, la liaison hormonale peut se produire, ont déterminé les scientifiques UVA.
Foxa2 joue également d’autres rôles importants, ont-ils découvert. Après avoir ouvert la chromatine, il assure l’activation du récepteur approprié et supprime un récepteur concurrent. L’analyse informatique par le chercheur Nihal Reddy, un étudiant de premier cycle, a été cruciale pour prouver ce point.
Sur la base de leurs découvertes, les chercheurs ont surnommé Foxa2 un « gardien » dans le processus de liaison hormonale. Et il peut également servir de gardien pour d’autres récepteurs de type II dans le noyau, concluent les chercheurs.
« Les gens ne nous croyaient pas parce qu’ils avaient un modèle différent sur lequel ils comptaient depuis si longtemps. Nos premiers résultats ne décrivaient que LXRα. Nous avons décidé d’inclure FXR pour montrer que Foxa2 ouvre l’ADN pour plusieurs récepteurs dans un mécanisme commun », a déclaré le chercheur Xiaolong Wei, co-premier auteur d’un nouvel article scientifique décrivant les résultats. « Cela impliquait de doubler le nombre de nombreuses expériences génomiques que nous avons réalisées, ce qui m’a pris un certain temps. Mais ça en vaut la peine. »
Autre découverte surprenante : auparavant, les scientifiques pensaient que la liaison au ligand (ou à l’hormone artificielle) ne conduisait qu’à l’activation des gènes par le récepteur. Mais le nouveau travail de Bochkis et de ses collaborateurs met cette croyance à l’oreille. La liaison au ligand force Foxa2 et le récepteur nucléaire à interagir ; cela conduit à l’ouverture de l’ADN par Foxa2 et à la liaison au récepteur et à l’activation du gène qui s’ensuivent. Foxa2 et le récepteur nucléaire n’interagissent pas sans le ligand, ont-ils découvert.
Maintenant, quand j’enseigne l’endocrinologie, je peux enfin montrer le bon modèle d’activation des récepteurs au lieu de dire que le manuel n’a pas suivi la recherche. Nos découvertes changeront la façon dont les gens abordent la conception de médicaments et, espérons-le, conduiront à des formulations dépourvues d’effets secondaires nocifs. »
Irina M. Bochkis, PhD, chercheuse principale
Résultats publiés
Les chercheurs ont publié leurs découvertes dans la revue scientifique Molecular Metabolism. L’équipe de recherche était composée de Jessica Kain, Xiaolong Wei, Nihal A. Reddy, Andrew J. Price, Claire Woods et Irina Bochkis.
La recherche a été soutenue par le National Institutes of Health’s National Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Institute, prix R01 DK121059.
