Dans un article récemment publié dans la revue Opinion actuelle en neurobiologiedes scientifiques de la Washington University School of Medicine, St. Louis ont décrit comment les altérations immunologiques associées à l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) peuvent avoir un impact sur les activités cérébrales et induire des symptômes neurologiques aigus et post-aigus dans la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Neuroinflammation et COVID-19. Crédit d’image : DOERS / Shutterstock
Immunité périphérique et cerveau
Le SRAS-CoV-2, l’agent pathogène responsable du COVID-19, est connu pour affecter le système immunitaire inné, entraînant une activation anormale des voies de signalisation de l’interféron et l’induction d’une hyperinflammation. L’état d’hyperinflammation se caractérise par une production excessive de cytokines pro-inflammatoires, qui à leur tour peuvent perturber la fonction de la barrière hémato-encéphalique (BHE).
Chez les patients atteints de COVID-19 sévère, des niveaux excessifs de cytokines systémiques peuvent perturber l’intégrité de la BHE et déclencher l’apparition de symptômes neurologiques. Outre la BHE, les cytokines systémiques peuvent affecter directement les activités neuronales et provoquer des déficits cognitifs chez les patients COVID-19.
Les preuves suggèrent que l’infection par le SRAS-CoV-2 déclenche la libération de cytokines dans le liquide céphalo-rachidien, ce qui peut par la suite altérer les activités cérébrales normales. Les cytokines peuvent également cibler directement différentes cellules neurales pour modifier les activités cérébrales. En ciblant les cellules souches neurales, les cytokines peuvent réduire la neurogenèse et provoquer des déficits d’apprentissage et de mémoire. De même, les cytokines peuvent cibler les neurones et les astrocytes pour déclencher l’excitotoxicité du glutamate.
Bien que les monocytes pro-inflammatoires soient nécessaires à la clairance virale pendant la COVID-19, leur présence à long terme peut favoriser l’immunopathologie, entraînant le développement de symptômes de longue durée de la COVID-19. De plus, ces monocytes s’infiltrent dans le cerveau par la BHE, entraînant l’induction d’une neuroinflammation. De même, l’infiltration de monocytes infectés par le virus peut entraîner la libération d’ARN viral dans le cerveau et l’induction ultérieure de neuropathologies.
En ce qui concerne les cellules immunitaires adaptatives, des études ont montré qu’une augmentation des taux sanguins et pulmonaires de lymphocytes T cytotoxiques peut induire le développement de symptômes spécifiques du long COVID, notamment des symptômes gastro-intestinaux et respiratoires. Certaines études post-mortem ont montré une induction légère à modérée des niveaux de cellules T cytotoxiques, CD8+ et CD4+ dans le cerveau des patients COVID-19.
Barrière hémato-encéphalique
Il est bien établi que les symptômes neurologiques du COVID-19 sont associés à un dysfonctionnement vasculaire cérébral. Les caractéristiques les plus courantes sont l’hémorragie cérébrale et l’ischémie. De plus, un débit sanguin cérébral anormal et un hypométabolisme frontopariétal ont été observés chez des patients atteints de COVID-19. Tous ces changements suggèrent une BHE perturbée. Des études menées sur des modèles animaux COVID-19 ont indiqué que l’infection par le SRAS-CoV-2 augmente la perméabilité de la BBB.
L’analyse des cellules endothéliales cérébrales a mis en évidence la présence d’une infection par le SARS-CoV-2. Cependant, il n’est pas certain que le virus cible directement les cellules endothéliales de la BHE ou qu’il pénètre dans le cerveau en perturbant la BHE. Dans ce contexte, des études ont montré que l’infection des cellules endothéliales par le SRAS-CoV-2 est un événement rare et que l’infection n’est possible que s’il y a surexpression de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).
Bien que l’infection de l’endothélium BBB médiée par le SRAS-CoV-2 soit un événement rare, il existe des preuves indiquant que la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 peut traverser la BBB de manière dépendante de l’ACE2. En outre, une induction médiée par le SRAS-CoV-2 dans l’expression des molécules d’adhésion, ainsi que des gènes antiviraux et présentateurs d’antigènes, a été observée dans les vaisseaux sanguins cérébraux. Ces observations indiquent des altérations de l’endothélium BBB dans le COVID-19.
L’analyse post-mortem du tissu cérébral COVID-19 a montré la formation accrue de vaisseaux filaires (vaisseaux effondrés incapables de circulation sanguine) et la mort des cellules endothéliales vasculaires. Des protéines virales spécifiques, y compris la protéase principale et la protéine de pointe, ont été identifiées comme de puissants inducteurs de la formation de vaisseaux à cordes.
Immunité résidente du cerveau et COVID-19
Les microglies sont des cellules myéloïdes résidentes dans le cerveau qui sont cruciales pour induire des réponses immunitaires à une lésion cérébrale ou à une infection.
L’analyse post-mortem du tissu cérébral COVID-19 a identifié la microglie activée dans le parenchyme cérébral. De plus, il a été observé que l’infection par le SRAS-CoV-2 altère l’expression de certains gènes liés à la signalisation immunitaire innée et aux voies de stress cellulaire.
La protéine de pointe du SRAS-CoV-2 qui pénètre dans le cerveau par la BHE perturbée est reconnue par la microglie, entraînant l’activation du système immunitaire inné du cerveau et l’induction soutenue d’une réponse inflammatoire.
L’activation soutenue de la microglie peut entraîner des changements pathologiques dans le cerveau. Il a été observé que la microglie dérivée de patients atteints de COVID-19 et de patients atteints de maladies neurodégénératives partage des profils transcriptomiques similaires. L’activation de la microglie induite par la protéine de pointe dans le cerveau du rat s’est avérée associée au comportement de maladie, à l’anxiété et au déficit cognitif.
Dans l’ensemble, ces observations indiquent que la microglie peut jouer un rôle dans l’induction de symptômes neurologiques à long terme chez les patients COVID-19.
Outre l’activation de la microglie, des niveaux accrus de marqueurs de neurodégénérescence et d’activation gliale ont été observés dans les échantillons de sang des patients COVID-19. De plus, une activité synaptique réduite dans le neurone excitateur a augmenté la mort des cellules nerveuses et une neurogenèse réduite a été observée après une infection par le SRAS-CoV-2.
Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que l’altération induite par le SRAS-CoV-2 des fonctions neuronales peut être associée à des pathologies cérébrales liées au COVID-19.
