Des cellules rares capables de se transformer en leucémie pourraient fournir un nouvel aperçu du paysage leucémique

Dans notre dernière interview, News Medical s’entretient avec Adam G. Schrum, PhD, professeur agrégé de microbiologie moléculaire, d’immunologie et de chirurgie à l’Université du Missouri-Columbia, sur la façon dont le dysfonctionnement d’un type inhabituel de cellules thymocytes peut évoluer en leucémie chez certains patients .

Pouvez-vous vous présenter et nous parler de votre parcours en microbiologie moléculaire, immunologie et chirurgie, ainsi que de ce qui a inspiré vos dernières recherches ?

J’ai obtenu mon doctorat en immunologie à la faculté de médecine de l’Université de Pennsylvanie (Philadelphie, Pennsylvanie, États-Unis) et j’ai terminé ma formation postdoctorale à l’Université de Bâle, en Suisse.

Mon domaine d’étude portait sur l’immunologie fondamentale de l’infection, la transplantation d’organes et le développement du système immunitaire. Tout cela s’articule vraiment autour d’un concept principal sur le système immunitaire qui protège toute personne – comment votre système immunitaire apprend-il exactement de quoi « vous » êtes fait ? Votre système immunitaire fait ce travail, généralement très bien, de sorte que lorsqu’il rencontre des microbes ou des virus, il saura que ce n’est pas vous, qu’il n’appartient pas à votre corps, puis il détruira ce truc. Même si vous vous faites implanter des parties d’une autre personne, comme lors d’une greffe d’organe, votre système immunitaire sait que ce n’est pas vous et essaie de le détruire, c’est pourquoi les patients transplantés ont besoin de médicaments immunosuppresseurs.

Les lymphocytes T du système immunitaire apprennent ce qui est « vous » dans la glande du thymus, résidant à peu près au-dessus du cœur sous la cage thoracique. Nous étudiions ce processus lorsque nous avons accidentellement observé un type de cellule dans le thymus qui était si peu nombreux que nous pouvions à peine le détecter, mais il semblait être enclin à gâcher le système d’apprentissage normal d’une cellule T là-bas, et à la place se transformer en un type d’un cancer connu en clinique sous le nom de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T. Nous avons commencé à voir si nous pouvions comprendre ce qui causait ce dysfonctionnement et avons fini par faire des études sur des souris et des échantillons de patients humains.

Selon l’American Cancer Society, plus de 60 000 cas de leucémie (toutes sortes) sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis. Dans ce nombre, la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (T-ALL) affecte plus de 6 000 Américains chaque année. Pourquoi est-il donc si important de concentrer la recherche sur les raisons pour lesquelles la leucémie peut se développer en premier ?

Tout indice sur ce qui cause le cancer, ou une maladie en général, crée la possibilité qu’il y ait une possibilité de l’éviter, de le prévenir, de l’inhiber ou de le traiter. Un exemple évident mais important est que lorsque les gens ont appris que les rayonnements provoquaient le cancer, de nombreuses pratiques ont été mises en place pour aider les gens à éviter l’exposition aux rayonnements. Un autre exemple qui est à certains égards plus proche de notre nouvelle étude est que lorsque le gluten a été identifié comme un stimulant immunitaire pour les patients atteints de la maladie cœliaque, les régimes alimentaires ont été modifiés pour éviter cette cause et améliorer la vie des patients. Le stimulant du gluten provient d’un petit morceau de gluten haché lié à une protéine appelée antigène leucocytaire humain (HLA) chez l’homme, ou plus généralement complexe majeur d’histocompatibilité (MHC).

C’est là que notre étude s’inscrit. Le coupable causal surprenant du cancer T-ALL dans notre étude était le CMH. Il est possible que cette voie causale menant à ce cancer ne s’applique pas à la plupart des cellules du thymus, mais uniquement à certaines cellules rares et à peine détectables que nous avons observées en train de le faire.

Il n’est pas exagéré de dire que le CMH (ou HLA chez l’homme) est probablement l’une des molécules les plus célèbres en immunologie, avec plus d’un prix Nobel attribué aux percées dans sa compréhension. Le CMH est comme une poubelle sans couvercle, à la surface de chaque cellule, et les lymphocytes T peuvent passer des décennies à aller d’une cellule à l’autre, à scanner ce qui se trouve dans la poubelle. Le CMH présente toujours de petits morceaux des protéines dont vous êtes constitué. Habituellement, la poubelle est pleine de morceaux de vos affaires. Mais si des éléments nocifs ou étrangers sont trouvés dans vos ordures, vos lymphocytes T sonnent l’alarme, s’exclament qu’il y a des morceaux dans votre poubelle CMH qui ne sont pas vous, et ils mobilisent votre système immunitaire pour détruire vos cellules et tout ce qui entoure cette preuve.

Il est malsain si ce processus tourne mal, comme lorsque les patients cœliaques réagissent de manière exagérée contre le gluten contenu dans leur CMH, ou lorsque les patients atteints d’auto-immunité voient les cellules T de leur système immunitaire réagir par erreur contre les propres constituants de leur corps alors que tout cela devrait avoir toléré sans réaction immunitaire. Maintenant, notre étude voit un processus similaire se produire lorsque les cellules T sont censées être à l’école du thymus, apprenant à se distinguer de tout ce qui est étranger. Il semble y avoir une cellule là-bas, en faible quantité chez les humains et les souris, qui peut être susceptible de mal répondre au CMH, cette fois en se transformant en cancer. Si nous pouvons en savoir plus sur ce qui se passe là-bas et si certains petits éléments sont présentés dans cette poubelle du CMH, nous pourrions en apprendre davantage sur une nouvelle molécule à éviter.

Une autre leçon possible à tirer est que si un tel sous-type de ce cancer T-ALL devait être identifié suffisamment tôt, il est possible que certains médicaments existants qui inhibent les signaux dépendants du CMH dans les cellules T normales méritent d’être envisagés pour une application ici ( mais nous ne le savons pas encore).

Pouvez-vous nous en dire plus sur la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T et les traitements actuels utilisés pour la cibler ?

Les traitements actuels impliquent souvent la radiothérapie et la chimiothérapie. Il peut y avoir un assez bon taux de guérison par rapport à d’autres cancers, en fait, surtout chez les patients pédiatriques. Il existe d’autres tentatives de thérapies en cours de développement, notamment les cellules CAR-T, où l’on espère que d’énormes progrès pourront encore être réalisés. La barrière thérapeutique la plus importante à franchir sera (1) chez les enfants dont le cancer rechute après le traitement, où les taux de réponse sont actuellement beaucoup plus faibles, et (2) chez les patients adultes, où il s’agit d’un cancer encore plus rare mais qui, lorsqu’il est détecté, n’a pas la réponse favorable. probabilité observée chez les enfants.

Votre étude a d’abord commencé par l’examen de souris atteintes de T-ALL. Pouvez-vous nous en dire plus sur la façon dont vous avez mené la recherche et les découvertes que vous avez découvertes dans des échantillons humains ?

Nous avons d’abord trouvé les tumeurs chez des souris expérimentales, et ces observations nous ont orientés vers le type de cellule à peine détectable qui semblait être à l’origine du cancer. Une fois que nous avons vu cela, nous avons examiné le thymus pédiatrique humain normal et avons constaté que le type de cellule était également présent et à peine détectable. Cela, à son tour, nous a amenés à chercher à savoir si les schémas de cancer pouvaient être observés dans des échantillons cliniques humains de patients atteints de cette leucémie.

Dans notre hôpital universitaire local à l’Université du Missouri-Columbia, il y avait eu cinq cas pédiatriques sur une période de trois ans, et lorsque nous avons examiné leurs échantillons cliniques, nous avons constaté que l’un semblait être le sous-type que nous identifiions. Bien sûr, beaucoup plus de travail sera nécessaire à l’avenir avec un plus grand nombre d’échantillons et une participation multicentrique probable afin que nous puissions en connaître la prévalence. Mais au moins, nous avons appris que ce processus semble être représenté dans le spectre des maladies humaines. Nous avons appris que cela valait la peine d’être recherché et nous prévoyons de poursuivre nos études dans cette direction.

L’une des découvertes les plus passionnantes de l’étude est que, bien que les cellules EADN ne soient pas responsables de tous les cas de T-ALL, les cellules identifiées peuvent être responsables de certains cas de ce type de cancer. En ce qui concerne l’avenir, comment pensez-vous que d’autres recherches pourraient aider à mieux personnaliser les traitements pour les patients atteints de LAL-T ?

L’identification de sous-classes de cancer peut conduire à une optimisation des médicaments et à une personnalisation des traitements qui pourraient mieux répondre à la spécificité de la maladie de chacun. Des découvertes comme celle-ci pourraient conduire à l’invention de nouveaux médicaments et traitements, et nous espérons tous que ce soit le cas, en général. Mais même avec les médicaments et les thérapies existants, dans une population de patients, une très grande variation est observée, car certains répondent merveilleusement au traitement, certains répondent un peu, et certains à peine ou pas du tout. Cela se produit en partie parce que nous regroupons de nombreuses maladies subtilement différentes sous un même nom. Mais au fur et à mesure que des études comme celle-ci se produisent, nous en apprenons de plus en plus sur la façon de sous-classer, de stratifier et de distinguer les nuances importantes de différence entre les maladies, dans ce cas, la leucémie.

Plus nous pourrons identifier de marqueurs dans le paysage leucémique, mieux nous apprendrons à nous débrouiller, et je suis convaincu que les progrès réalisés continueront d’apporter des améliorations positives aux traitements personnalisés.

Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?

À propos de Adam G. Schrum

Je suis professeur agrégé de microbiologie moléculaire et d’immunologie, de chirurgie et de bio-ingénierie à la faculté de médecine et au collège d’ingénierie de l’Université du Missouri-Columbia.