Dans une étude récemment publiée dans le Cellule Rapports Médecine Journal, les scientifiques ont utilisé la protéomique des protéines plasmatiques pour identifier les protéines associées à l’apparition du diabète de type 1.
Plus de 2 250 échantillons provenant de 184 participants ont produit 376 protéines régulées identifiées à l’aide d’analyses d’apprentissage automatique pour prédire l’auto-immunité précédant le diabète de type 1.
Ces résultats donnent un aperçu des voies modifiées au cours du développement du diabète de type 1 et permettent de prédire la maladie six mois avant son apparition.
Étude: Les biomarqueurs des protéines plasmatiques prédisent le développement d’auto-anticorps persistants et de diabète de type 1 6 mois avant le début de l’auto-immunité. Crédit d’image : OleksandrNagaiets/Shutterstock.com
Sommaire
Qu’est-ce que le diabète de type 1 ?
Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune qui, selon les estimations, touche 20 millions de personnes dans le monde et est responsable de la réduction de 11 ans de l’espérance de vie des patients. Elle se caractérise par le rejet et la destruction par l’organisme des cellules β en raison du développement d’auto-anticorps dirigés contre les protéines des îlots pancréatiques de l’individu, un processus appelé « séroconversion ». Un remède pour cette condition n’existe pas encore.
Les cellules β sont responsables de la production d’insuline et leur destruction entraîne de nombreuses maladies, notamment la cécité, l’insuffisance rénale et les maladies cardiovasculaires. Jusqu’à présent, les déclencheurs et les mécanismes du DT1 restent mal compris.
Des programmes récents, dont l’étude The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY), ont vu le jour pour élucider le DT1, permettant ainsi de futures interventions thérapeutiques.
Ces programmes ont identifié la protéomique plasmatique comme un moyen viable d’identifier les biomarqueurs associés au DT1, obtenant ainsi un aperçu des déterminants génétiques et environnementaux de la maladie.
L’analyse de ces protéines peut augmenter les pouvoirs prédictifs des chercheurs et fournir aux professionnels de la santé des moyens viables pour traiter le DT1 à l’avenir. Malheureusement, de nombreuses études antérieures n’ont pas été en mesure de valider systématiquement leurs participants à l’étude, confondant ainsi l’interprétation des résultats.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont mené une étude cas-témoin nichée sur des individus de la cohorte TEDDY. La recherche en deux phases a été divisée en phase de découverte et en phase de validation ultérieure.
Dans la phase de découverte, 184 donneurs âgés de 0 à 6 ans sélectionnés au hasard (92 échantillons + 92 témoins) ont chacun fourni 2 252 échantillons de plasma prélevés à plusieurs moments sur 18 mois. Ces échantillons ont été séquencés par spectrométrie de masse et les protéomes résultants ont été analysés pour identifier les 14 protéines les plus abondantes dans chaque échantillon.
La phase de validation comprenait 990 donneurs spécifiquement sélectionnés en fonction de leurs biomarqueurs, de leurs caractéristiques génétiques et démographiques. Les chercheurs ont développé et déployé une analyse de contrôle de la qualité dans un système en temps réel (QC-ART) pour assurer la qualité de la collecte des données, qui a automatisé la gestion des données au cours de l’étude de 18 mois.
Trente-six mille deux cent cinquante-deux peptides issus de 1720 protéines ont ainsi été identifiés, dont les 376 protéines qui avaient le coefficient de variance le plus élevé et se répétaient le plus souvent ont été utilisées pour des analyses statistiques.
Les chercheurs ont finalement utilisé des modèles d’apprentissage automatique (ML) pour prédire le phénotype sur la base des 376 protéines identifiées au cours des phases un et deux.
Les modèles ont spécifiquement testé si les protéines identifiées pouvaient servir de biomarqueurs pour prédire si un donneur resterait dans la phase d’auto-immunité (IA) des îlots ou si cela évoluerait vers le DT1. Cent itérations bootstrap de ces modèles ont été réalisées et des régressions logistiques avec pénalisations LASSO ont été utilisées pour construire et identifier les modèles les mieux ajustés.
Résultats de l’étude
La présente étude a identifié 376 protéines associées au spectre de l’IA, allant de la normoglycémie à l’apparition complète du DT1.
Ces protéines étaient surexprimées dans la coagulation et complétaient les processus liés à la cascade, connus pour coexister avec la digestion et l’absorption des nutriments liés au DT1, la signalisation inflammatoire, la coagulation sanguine et le métabolisme cellulaire.
Les protéines identifiées chez les donneurs âgés de trois à neuf mois se sont révélées capables de prédire avec succès leur développement du DT1 à l’âge de six ans. Des changements dans la composition des protéines avant la séroconversion ont été observés dans les profils métaboliques des donneurs, que les modèles ML utilisaient pour pouvoir prédire le DT1 6 à 12 mois avant l’apparition de la maladie.
L’étude a identifié et validé 83 biomarqueurs qui peuvent être utilisés dans de futures études cliniques pour identifier le DT1 chez les patients ayant une prédisposition génétique à la maladie.
Nous pensons que l’évaluation de ces panels de protéines prédictives prometteuses dans d’autres études prospectives en cours sur le développement de l’auto-immunité et du DT1 dans des cohortes humaines pourrait aider au développement de pronostics et de thérapeutiques.
La principale limite de l’étude était que tous les donneurs étaient issus de la cohorte de l’étude TEDDY – des individus ayant une prédisposition génétique au DT1 et d’ascendance américaine et européenne. D’autres études incluant des individus d’un ensemble plus diversifié de régions et ceux sans antécédents familiaux de DT1 aideraient à améliorer la robustesse de ces résultats.
conclusion
Les chercheurs ont utilisé des milliers d’échantillons de donneurs TEDDY pour identifier 376 protéines associées à l’apparition future du diabète de type 1.
Les modèles d’apprentissage automatique pourraient utiliser ces protéines pour prédire avec précision si les individus présentant différentes permutations de ces protéines resteraient porteurs du DT1 ou se séroconvertiraient pour exprimer la maladie auto-immune jusqu’à six mois avant le début de la maladie.
Parmi les protéines identifiées, 83 ont été qualifiées de « biomarqueurs » et pourront être utilisées dans des essais cliniques et scientifiques à l’avenir. Cette recherche est la première étape solidement validée dans la compréhension des mécanismes génétiques sous-jacents et des déclencheurs environnementaux du DT1.
Il constitue la base d’études futures avec des échantillons géographiquement plus diversifiés sur lesquels s’appuyer. À terme, cette étude pourrait ouvrir la voie à des interventions thérapeutiques jusqu’ici indisponibles pour cette affection répandue.
