Dans une étude récente publiée dans la revue Nature, les chercheurs ont utilisé la protéomique de pointe du plasma sanguin pour déterminer si les organes humains vieillissent à des rythmes différents. Ils ont analysé 11 organes chez près de 5 700 adultes d’âges différents et ont découvert que près de 20 % des participants à l’étude présentaient un vieillissement accéléré d’au moins un organe. De manière alarmante, 1,7 % des participants ont décrit un vieillissement accéléré de plusieurs organes. Ils ont suivi ces résultats par une estimation de l’augmentation potentielle du risque de maladies liées à l’âge. Leurs résultats montrent que le vieillissement accéléré des organes est associé à un risque accru de 250 % d’insuffisance cardiaque et à un risque accru de maladie d’Alzheimer.
Étude : Les signatures du vieillissement des organes dans le protéome plasmatique suivent la santé et la maladie. Crédit d’image : Icruci/Shutterstock
Sommaire
L’âge n’est-il vraiment qu’un chiffre ?
Le vieillissement est un processus universellement préjudiciable entraînant la détérioration de la structure et de la fonction des tissus somatiques. Puisque la sélection naturelle est aveugle à toutes les maladies non liées au succès reproductif, le vieillissement au-delà de l’âge reproductif est associé à une augmentation drastique des maladies non transmissibles, notamment les maladies cardiovasculaires (MCV), les troubles cognitifs (comme la maladie d’Alzheimer) et les cancers. .
Des études approfondies sur les systèmes animaux, en particulier sur les modèles murins, ont révélé des changements moléculaires dans plusieurs organes de souris, qui, à leur tour, se sont révélés entraîner des maladies du cerveau, du cœur et des reins. De manière inattendue, ces études ont révélé une discordance entre l’âge de l’animal (souris) et celui des organes, la même souris présentant des différences dans les biomarqueurs associés au vieillissement dans ses organes.
Les études sur le vieillissement humain, bien que disponibles, sont rares et partagent le même inconvénient d’utiliser des analyses basées sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Malheureusement, les systèmes d’IRM sont limités à la mesure du volume cérébral et de la connectivité fonctionnelle ; ils ne parviennent pas à établir les fondements moléculaires des résultats observés. Les approches de chimie clinique ont tenté de combler le déficit de connaissances associé à l’IRM, mais les biomarqueurs utilisés ici décrivent une faible spécificité d’organe et une forte susceptibilité aux biais et aux erreurs.
Ces dernières années, les biomarqueurs du plasma sanguin constituent de plus en plus un moyen idéal pour déterminer avec précision le vieillissement moléculaire des modèles de souris, mais cette approche n’a pas encore été appliquée aux sujets humains.
« Une compréhension moléculaire du vieillissement des organes humains est d’une importance cruciale pour faire face au fardeau mondial massif du vieillissement et pourrait révolutionner les soins aux patients, la médecine préventive et le développement de médicaments. »
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé le plasma sanguin de 5 676 participants répartis dans cinq cohortes d’étude distinctes pour découvrir et cartographier un protéome plasmatique spécifique à un organe humain. Ils ont identifié et mesuré 4 979 protéines, qui ont ensuite été utilisées pour développer et entraîner des modèles de vieillissement des organes. Les protéines enrichies en organes se caractérisent par une abondance de protéines quatre fois ou plus supérieure à celle des autres organes. Sur les 4 969 protéines analysées, 19 % (893) se sont révélées enrichies et ont été utilisées pour la modélisation et les analyses.
Un ensemble en sac de modèle d’apprentissage automatique (ML) de l’opérateur de retrait et de sélection le moins absolu (LASSO) a été formé pour identifier le vieillissement spécifique à un organe. Le modèle a été optimisé pour évaluer l’âge de 11 types d’organes majeurs : tissu adipeux, cerveau, artère, cœur, tissu immunitaire, rein, intestin, poumon, foie, pancréas et muscles. Ces organes ont été choisis en raison de recherches antérieures qui ont associé ces systèmes à la mortalité et à la morbidité liées à l’âge. De plus, 3 907 protéines non enrichies ont été utilisées pour former un modèle ML « organisme », et la totalité des 4 979 protéines ont été utilisées pour élucider les effets globaux du vieillissement des organes.
Les données de deux des cinq cohortes ont été utilisées pour étudier l’association entre l’âge des organes et le risque de maladie. Les rapports de risque (HR) pour la mortalité et la morbidité ont été calculés. Enfin, un « modèle de vieillissement cérébral de deuxième génération » distinct appelé CognitionBrain a été développé en utilisant uniquement les protéines enrichies associées au cerveau pour élucider les impacts du vieillissement cérébral sur les performances cognitives futures.
Résultats de l’étude
Cette étude présente la première enquête visant à déterminer le vieillissement spécifique à un organe humain en utilisant des approches IRM moléculaires plutôt que conventionnelles. Les analyses protéomiques utilisant le séquençage de nouvelle génération ont révélé plus de 4 700 protéines associées au vieillissement spécifique d’un organe, dont 18 % étaient enrichies uniquement dans un seul organe, soulignant ainsi leur potentiel en tant que futurs biomarqueurs de l’âge des organes.
un, Conception d’étude pour estimer l’âge biologique spécifique d’un organe. Un gène était appelé spécifique d’un organe si son expression était quatre fois plus élevée dans un organe que dans tout autre organe dans le séquençage d’ARN d’organe en vrac GTEX. Cette annotation a ensuite été cartographiée sur le protéome plasmatique. Des ensembles de protéines spécifiques à un organe mutuellement exclusifs ont été utilisés pour former des prédicteurs d’âge chronologique LASSO en sac avec les données de 1 398 individus en bonne santé de la cohorte Knight-ADRC. Un modèle « organisme », qui utilisait les protéines non spécifiques à un organe (partagées par un organe), et un modèle « conventionnel », qui utilisait toutes les protéines indépendamment de leur spécificité, ont également été formés. Les modèles ont été testés dans quatre cohortes indépendantes : Covance (n = 1 029), LonGenity (n = 962), SAMS (n = 192) et Stanford-ADRC (n = 420) ; des modèles ont également été testés chez les patients atteints de MA dans la cohorte Knight-ADRC (n = 1 677). Pour tester la validité des modèles de vieillissement des organes, l’écart d’âge a été associé à plusieurs mesures de la santé et de la maladie. Un exemple de prédiction de l’âge (âge prédit par rapport à l’âge chronologique) et un exemple d’association d’écart d’âge par rapport au phénotype (écart d’âge par rapport au phénotype, boîte à moustaches standard) sont présentés. b, Les individus (ID) ayant le même écart d’âge conventionnel peuvent avoir des profils d’écart d’âge d’organe différents. Trois exemples de participants sont présentés. La barre représente l’écart d’âge moyen sur n = 13 écarts d’âge. c, Corrélation par paire des écarts d’âge des organes de n = 3 774 participants en bonne santé dans toutes les cohortes. La distribution de toutes les corrélations par paires est représentée dans un histogramme en médaillon, avec une corrélation médiane en pointillé. L’écart d’âge du contrôle était fortement corrélé à l’écart d’âge des organismes (r = 0, 98), seule valeur aberrante dans le diagramme de distribution en encart. d, Identification des âges extrêmes, définis par une augmentation ou une diminution de deux écarts types d’au moins un écart d’âge. Un ager rein représentatif, un ager cardiaque et un ager multi-organes sont présentés. eTous les âges extrêmes ont été identifiés (23 % de tous les n = 5 676 individus) et regroupés après avoir fixé les écarts d’âge en dessous d’un score z absolu de 2 à 0. Les écarts d’âge moyens pour tous les organes des personnes âgées rénales, cardiaques et multi- des groupes d’organes vieillissants sont affichés.
Les résultats de trois algorithmes ML distincts révèlent que le vieillissement spécifique à un organe était répandu chez 20 % des près de 6 000 individus échantillonnés. Le vieillissement d’organes spécifiques, notamment les reins et le cœur, était associé à un risque significativement accru (~ 250 %) de comorbidités futures. Les analyses du vieillissement cérébral ont révélé une réduction cognitive substantielle (immédiate) ainsi qu’un risque significativement plus élevé de développer des troubles de la mémoire et des troubles mentaux, y compris la maladie d’Alzheimer, chez les participants présentant une croissance cérébrale accélérée.
« Il existe de nombreuses orientations futures pour ce travail. Bien que nous ayons montré que les modèles de vieillissement protéomique des organes plasmatiques sont distincts des modèles protéomiques précédents, des modèles basés sur la chimie clinique et des modèles basés sur l’imagerie, les études futures devraient évaluer la manière dont le vieillissement protéomique des organes est lié à d’autres modèles moléculaires. mesures du vieillissement et des maladies telles que les horloges de vieillissement par méthylation et les modèles de prédiction spécifiques à la maladie.
Conclusions
Dans la première étude de ce type menée sur des humains, les chercheurs ont utilisé la protéomique du plasma sanguin pour élucider les biomarqueurs protéiques et les bases moléculaires du vieillissement spécifique d’un organe. Leurs analyses de près de 6 000 participants répartis dans cinq cohortes d’études distinctes ont révélé plus de 4 700 protéines associées au vieillissement précoce des organes, dont 18 % étaient spécifiques à un organe et pourraient être utilisées à la fois pour la formation de modèles ML et comme futurs biomarqueurs diagnostiques.
Leurs résultats ont révélé qu’un nombre stupéfiant de 20 % des participants ont connu un vieillissement précoce dans au moins un organe, et près de 2 % d’entre eux présentaient une accélération du vieillissement de plusieurs organes. Il a été constaté que le vieillissement des organes augmente considérablement la mortalité et le risque cognitif, les reins, les maladies cardiovasculaires et le cerveau présentant les effets les plus néfastes.
« …nous montrons que la protéomique plasmatique à grande échelle et l’apprentissage automatique peuvent être exploités pour mesurer de manière non invasive la santé des organes et le vieillissement des personnes vivantes. Nous montrons que la modélisation biologiquement motivée, dans laquelle nous utilisons des ensembles de protéines spécifiques à un organe et l’algorithme FIBA pour améliorer un sous-ensemble de protéines physiologiques liées à l’âge, permet la déconvolution des différents taux de vieillissement au sein d’un individu et la mesure du vieillissement à une résolution au niveau de l’organe.
