Dans une étude récente publiée dans Nature, des chercheurs aux États-Unis ont regroupé et traité 76 156 génomes humains pour construire une carte de contraintes génomiques appelée « contrainte génomique non codante de variation haploinsuffisante » (Gnocchi) pour l’ensemble du génome. Ils ont découvert que les régions contraintes non codantes du génome étaient riches en éléments régulateurs connus et en variantes liées aux caractéristiques et aux maladies humaines. La carte pourrait être utile pour améliorer notre compréhension de la variation génétique fonctionnelle du génome humain.
Étude : Une carte de contrainte mutationnelle génomique utilisant la variation de 76 156 génomes humains. Crédit d’image : Gio.tto/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Les progrès dans le séquençage du génome humain fournissent des informations sur les modèles de variation des gènes, permettant l’évaluation directe de la sélection négative sur la variation du faux-sens et de la perte de fonction (LOF) grâce à la modélisation de contraintes. Ici, la contrainte est définie comme la réduction de la variation d’un gène par rapport à une attente basée sur la mutabilité du gène. Les efforts précédents se sont concentrés sur les régions codantes qui représentent moins de 2 % du génome. En conséquence, le vaste génome non codant reste moins exploré malgré son importance reconnue dans les maladies humaines complexes. L’application du modèle de contrainte génique à des régions non codantes est confrontée à des défis en raison du nombre limité de données sur le génome entier, du manque de modèles spécifiques aux nucléotides, de la surreprésentation des régions codantes dans les analyses de mutation et du taux de mutation complexe et hétérogène influencé par les facteurs génomiques locaux et à plus grande échelle. caractéristiques.
Les méthodes actuelles d’évaluation des contraintes de régions non codantes comprennent des modèles mutationnels dépendants du contexte, des classificateurs d’apprentissage automatique et des scores de conservation phylogénétique. Cependant, ils ont des limites : négligence des caractéristiques génomiques régionales, dépendance à l’égard de mutations bien caractérisées et capacité réduite à détecter des régions récemment sélectionnées ayant des effets fonctionnels sur des maladies ou des traits spécifiques à l’homme. Pour répondre à ce besoin, les chercheurs de la présente étude ont développé une carte de contraintes à l’échelle du génome pour identifier les éléments génomiques fonctionnels (en particulier dans l’espace non codant) susceptibles d’accumuler des variations et d’avoir des implications cliniques potentielles. La carte offre également un aperçu de l’impact de la sélection naturelle sur la variation génétique humaine.
À propos de l’étude
La présente étude a regroupé et retraité 153 030 génomes entiers de la base de données d’agrégation du génome (gnomAD) et les a alignés sur la version de référence du génome humain GRCh38. En fin de compte, 76 156 échantillons de haute qualité ont été retenus auprès d’individus sains et non apparentés ayant des ascendances diverses. L’étude a identifié et utilisé 390 393 900 variantes de nucléotides uniques à basse fréquence et de haute qualité pour construire la carte de contraintes à l’échelle du génome. Le génome a été segmenté en fenêtres continues et non chevauchantes d’une taille de 1 Ko. La contrainte a été quantifiée pour chaque fenêtre en comparant la variation observée et attendue. Un modèle mutationnel raffiné a été utilisé, combinant le contexte de la séquence trinucléotidique, les caractéristiques génomiques régionales et la méthylation au niveau de la base pour prédire les niveaux de variation attendus en cas de neutralité. L’écart entre la variation attendue et observée a été quantifié à l’aide d’un « score Gnocchi ». La corrélation entre la métrique Gnocchi et diverses annotations de séquences fonctionnelles non codantes a été déterminée pour validation. La capacité du score de Gnocchi à prioriser les variantes non codantes a été comparée à d’autres mesures basées sur la génétique des populations, notamment Orion, CDTS (abréviation de score de tolérance dépendant du contexte), gwRVIS (abréviation de score d’intolérance aux variations résiduelles à l’échelle du génome) et rang d’épuisement, en mesurant l’aire sous la courbe statistique. En outre, la contrainte relative aux amplificateurs liés à des gènes spécifiques a été analysée.
Résultats et discussion
Le score de Gnocchi s’est avéré proche de zéro pour les régions non codantes et significativement plus élevé pour les fenêtres contenant des séquences codantes. Environ 3,12 % et 0,05 % des fenêtres non codées présentaient une contrainte aussi forte que les 50ème et 90ème percentile des régions exoniques, respectivement. Une corrélation positive significative a été trouvée entre les contraintes et les annotations fonctionnelles non codantes, démontrant l’utilité du score de Gnocchi pour caractériser les régions non codantes et fournissant des informations supplémentaires. Le score de Gnocchi s’est avéré performant par rapport à d’autres mesures non codantes, identifiant efficacement les variantes fonctionnelles du génome non codant. Cependant, les chercheurs suggèrent qu’une combinaison de mesures serait idéale pour donner la priorité à la variation fonctionnelle. La métrique Gnocchi s’est également révélée utile pour prioriser les variantes du nombre de copies (CNV), facilitant ainsi l’interprétation des facteurs de risque non codants dans les études associant les CNV à des maladies. Selon l’étude, les amplificateurs liés à des gènes contraints se sont révélés significativement plus contraints que ceux liés à des gènes vraisemblablement moins contraints. En outre, l’étude souligne la valeur de la contrainte non codante en tant que mesure complémentaire à la contrainte génétique pour identifier les gènes fonctionnellement importants.
Bien que l’impact biologique des mutations dans les activateurs soit moins compris, les chercheurs suggèrent qu’il existe un potentiel pour qu’un modèle étendu fournisse des informations biologiquement informées sur la variation non codante et les mécanismes moléculaires de sélection. Bien que l’étude utilise l’un des ensembles de données les plus complets sur le génome humain pour l’analyse des contraintes non codantes, la puissance et la résolution de l’approche pourraient s’améliorer considérablement avec une augmentation de la taille de l’échantillon.
Conclusion
En résumé, la présente étude met en évidence l’importance de la carte de contraintes à l’échelle du génome dans l’analyse des régions non codantes et des gènes codant pour les protéines. Il s’agit d’une avancée cruciale vers le développement d’un catalogue inclusif d’éléments fonctionnels du génome humain, suscitant de nouvelles recherches dans ce domaine.
