Dans un article récent publié dans le Biologie des communications Journal, les chercheurs ont examiné la dégénérescence liée à l’épilepsie à trois niveaux d’organisation cérébrale : le niveau cellulaire, réseau et système.
Ils ont décrit de nouveaux modèles multi-échelles et au niveau de la population pour l’épilepsie, représentant différents processus à un niveau inférieur qui conduisent à un événement à un niveau supérieur.
Étude: Dégénérescence dans l’épilepsie : voies multiples vers les circuits cérébraux hyperexcitables et leur réparation. Crédit d’image : SewCreamStudio/Shutterstock.com
Arrière-plan
La nature multicausale et variable de l’épilepsie en fait l’un des troubles cérébraux les plus complexes. Les changements pathologiques induits par l’épilepsie aux trois niveaux interagissent dans plusieurs régions du cerveau.
La dégénérescence permet à des éléments biologiques structurellement différents d’accomplir la même fonction ou d’obtenir le même résultat, ce qui permet aux organismes vivants de conserver des fonctions déjà évoluées et simultanément d’en rechercher de nouvelles.
Au niveau cellulaire, la dégénérescence dans l’épilepsie se produit à travers les canaux ioniques et les propriétés morphologiques. De même, au niveau du réseau et du système, la dégénérescence liée à l’épilepsie se produit respectivement à travers les propriétés synaptiques, la dynamique des crises et les interactions neuro-immunes.
Ainsi, malgré des progrès substantiels dans la recherche sur l’épilepsie, les chercheurs ont du mal à démêler les mécanismes sous-jacents de l’épilepsie, ce qui a entravé le développement de traitements efficaces.
Le cerveau humain présente une dégénérescence où divers mécanismes sous-cellulaires, cellulaires et synaptiques découlent d’états physiologiques similaires, ce qui a des implications importantes pour la compréhension de l’épilepsie.
Plus important encore, la délimitation des interactions complexes sous-jacentes à l’épilepsie pourrait aider à concevoir des thérapies multi-cibles personnalisées.
Résultats
Les auteurs ont proposé que l’épilepsie soit un conglomérat de troubles multi-échelles avec l’implication potentielle de mécanismes dégénérés à chaque niveau.
Une étude de séquençage de Klassen et al. examiné plus de 200 gènes de canaux ioniques chez des patients épileptiques et des témoins sains. Ils ont découvert que les individus en bonne santé présentaient également de multiples mutations non synonymes dans des gènes de risque monogéniques bien reconnus pour l’épilepsie, ce qui suggère qu’en raison de la dégénérescence des canaux ioniques, différents types de canaux compensent partiellement les défauts les uns des autres.
Ainsi, les tests génétiques cliniques échouent souvent à détecter des mutations dans des gènes pathogènes connus chez les patients atteints d’épilepsie d’origine génétique (par exemple, l’épilepsie-absence infantile).
Une étude de la dégénérescence des canaux ioniques dans l’épilepsie-absence infantile a présenté un exemple intéressant de modélisation multi-échelles, soulignant la nécessité d’une thérapie pharmacologique personnalisée à cible unique/multicible.
Ce modèle a démontré que l’augmentation ou la réduction de l’activation du calcium de type T (Ca2+) ou les canaux synaptiques inhibiteurs de l’acide γ-aminobutyrique (GABA)-A, seuls ou ensemble, ont transformé l’activité du réseau neuronal physiologique en exonérations de type crise.
La variabilité génétique au niveau individuel chez les patients épileptiques, simulée comme la variabilité des paramètres des canaux calciques GABA-A et de type T, était liée à l’épilepsie-absence infantile, et le modèle d’étude présentait des justifications possibles pour l’échec ou le triomphe des thérapies pharmacologiques dirigées contre ces paramètres.
Cependant, plus important encore, ce modèle a prédit la nécessité d’un traitement multi-cibles qui fonctionnait simultanément sur les deux canaux ioniques.
Une autre étude de simulation utilisant des simulations de réseaux multi-échelles de la corne dorsale de la colonne vertébrale a fourni de nouvelles informations sur la dégénérescence des perturbations pathologiques liées aux neurones hyperexcitables présents chez les patients épileptiques souffrant de douleur chronique.
Il a montré que dans des conditions fonctionnelles normales, la même activité de circuit pouvait survenir dans différents modèles avec différentes configurations de propriétés synaptiques.
Cependant, suite à des perturbations pathologiques similaires, par exemple une réduction de la diversité des types cellulaires, ces modèles ont présenté des réponses de circuit hétérogènes.
Dans les systèmes dégénérés, la modélisation de population (également connue sous le nom de modélisation d’ensemble ou de base de données) de neurones et de circuits neuronaux avec des combinaisons de paramètres variables pourrait donner lieu à un comportement similaire.
Un inconvénient de la modélisation de la population est qu’elle ne parvient pas à montrer quelles combinaisons de paramètres de modèle de tous les espaces théoriquement réalisables se produisent dans des cerveaux réels.
Cependant, en utilisant ces modèles, la mise en œuvre de la variabilité intrinsèque des canaux et des synapses pourrait aider à prédire la thérapie multi-cibles en siliconece qui pourrait aider à découvrir de nouveaux cocktails de médicaments antiépileptiques à cibles multiples.
Dans une récente étude de simulation, les chercheurs ont remarquablement utilisé des modèles de population neuronale pour concevoir des médicaments multi-cibles, qui pourraient sauver l’hyperexcitabilité pathologique des neurones dans la maladie de Huntington.
Ils ont qualifié ces médicaments hypothétiques de médicaments virtuels holistiques. Dans la recherche sur l’épilepsie, une approche similaire pourrait aider à trouver des perturbations thérapeutiquement pertinentes de plusieurs canaux ioniques qui feraient basculer les neurones hyperexcitables vers des phénotypes de contrôle d’excitabilité normaux.
Conclusion
Les controverses sur l’origine de l’épilepsie ont longtemps entravé le développement de traitements efficaces contre l’épilepsie.
Dans cette étude, les auteurs ont fait valoir que la réconciliation d’hypothèses contradictoires tenant compte de la dégénérescence cérébrale pourrait se manifester par plusieurs voies conduisant à un fonctionnement/dysfonctionnement similaire.
Plus important encore, ils ont montré que les approches informatiques, y compris les modèles multi-échelles et de population de neurones et de circuits neuronaux, pouvaient aider à identifier les stratégies multi-cibles les mieux personnalisées pour diriger le système vers un état physiologique.
