Dans une étude récente publiée dans Natureles chercheurs ont tenté de déterminer si la connectivité fonctionnelle entre le glioblastome et le cerveau affectait les circuits neuronaux régulateurs de la cognition et la survie des patients atteints de glioblastomes de haut grade.
Étude: Le remodelage du glioblastome des circuits neuronaux humains diminue la survie. Crédit d’image : Aprilstock/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Les gliomes s’intègrent dans les circuits neuronaux de manière synaptique. Les auteurs ont précédemment démontré que le cortex infiltré par le glioblastome présentait une excitabilité neuronale accrue, ou que les gliomes remodelaient les circuits neuronaux chez des patients éveillés et au repos.
Cependant, les mécanismes par lesquels les glioblastomes interagissent avec les circuits neuronaux du cerveau humain et modifient la fonction corticale restent flous.
Une meilleure compréhension de ces processus pourrait aider à trouver des cibles thérapeutiques pour les gliomes, le type le plus mortel de tumeurs cérébrales malignes.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont d’abord examiné la dynamique des circuits à courte portée à l’aide de l’électrocorticographie (ECoG) chez 14 patients adultes éveillés subissant une cartographie cérébrale peropératoire pour une résection chirurgicale. Cela a aidé les chercheurs à décoder les réponses neuronales et a révélé les moteurs biologiques de l’enrichissement synaptique dans les cellules de glioblastome.
Ces patients avaient un glioblastome de l’hémisphère dominant infiltrant les zones de production de la parole du lobe frontal inférieur du cortex cérébral.
L’équipe a recruté la population étudiée à partir d’un registre prospectif d’adultes âgés de 18 à 85 ans atteints de gliomes de haut grade d’apparition récente. Tous étaient des anglophones natifs sans antécédents de maladie psychiatrique/neurologique ou de toxicomanie.
Ensuite, l’équipe a mené des expériences de séquençage d’acide ribonucléique (ARN-seq) et de xénogreffe de souris en utilisant les tumeurs d’un sous-ensemble de huit patients.
19 autres patients ont fourni des échantillons pour des biopsies tumorales dirigées sur le site, que l’équipe a utilisées pour l’analyse par immunofluorescence/immunohistochimie.
Les tumeurs de 24 autres patients ont aidé à effectuer des tests immunocytochimiques et fonctionnels cellulaires. Dans l’ensemble, cette approche à multiples facettes a permis d’étudier les implications cliniques des interactions gliome-neurone.
Résultats
L’analyse ECoG à courte portée a démontré une activation spécifique à la parole et un remodelage fonctionnel des circuits du langage, favorisant la progression du gliome et endommageant la cognition.
Les régions à haute connectivité fonctionnelle (HFC) du glioblastome comprennent une sous-population de gliomes moléculairement distincte qui répond différemment aux signaux neuronaux, présentant un profil intrinsèquement prolifératif et invasif.
L’analyse transcriptomique en masse de l’ARN-seq a révélé une régulation à la hausse septuple de la thrombospondine-1 (THBS1), un gène impliqué dans l’assemblage des circuits neuronaux, dans les régions tumorales HFC.
Dans les régions tumorales à faible connectivité fonctionnelle (LFC), une sous-population de cellules d’astrocytes non tumorales entraîne principalement l’expression du gène THBS1, tandis que, dans les régions HFC, les cellules de gliome de haut grade expriment l’expression des gènes, favorisant ainsi davantage le remodelage du circuit neuronal.
Bien que le rôle exact de TSP-1 dans le microenvironnement tumoral (TME) ne soit pas clair, l’expression cellulaire myéloïde de TSP-1 suggère que plusieurs types de cellules TME dans les régions HFC contribuent à un potentiel synaptogène plus élevé.
Ces résultats sont bien alignés sur les principes de la biologie du cancer selon lesquels les sous-populations cellulaires jouent des rôles distincts dans le TME hétérogène du cancer et les mesures de connectivité fonctionnelle pourraient partiellement définir ces rôles.
Le glioblastome TME comprend des macrophages dérivés de la moelle osseuse, des neutrophiles, des cellules dendritiques et microgliales et des molécules de surface cellulaire, telles que CD36 et CD47, qui fonctionnent comme récepteurs du gène de la thrombospondine-1 (TSP-1).
Les régions intratumorales distinctes ont maintenu une connectivité fonctionnelle à travers une sous-population de cellules de gliome exprimant le gène TSP-1.
Une analyse de survie de Kaplan-Meier avec un temps de suivi moyen de 50,5 mois a illustré une relation inverse entre la survie des patients et la connectivité fonctionnelle de la tumeur.
En conséquence, les patients atteints de glioblastome ont présenté une connectivité fonctionnelle entre la tumeur et le cerveau ont connu une survie globale de durée plus courte par rapport aux patients non HFC (71 semaines contre 123 semaines).
L’administration de gabapentine (GBP) à des souris portant des xénogreffes dérivées de patients HFC (PDX) a nettement diminué la prolifération des gliomes par rapport aux témoins traités avec le véhicule.
Cette découverte a mis en évidence une intervention thérapeutique potentielle à évaluer dans les études cliniques, qui utilise l’inhibition pharmacologique du TSP-1 à l’aide du médicament GBP approuvé par la FDA pour réduire la prolifération des cellules de glioblastome et augmenter la synchronisation du réseau au sein du TME.
conclusion
Des recherches antérieures ont montré que l’activité neuronale favorise la prolifération des gliomes par le biais de la signalisation paracrine et synaptique, affectant la cognition et la survie. Dans cette étude, les chercheurs ont mis en évidence que les glioblastomes remodèlent les circuits neuronaux fonctionnels, influençant négativement la survie des patients.
Cependant, ce résultat n’établit pas de relation de cause à effet. Il est possible que les gliomes provenant de circuits neuronaux fonctionnellement connectés soient plus fortement (fonctionnellement) connectés.
Ainsi, ils présentent une distribution et une interaction gliome-réseau plus élevées, ce qui encourage la migration des HFC.
Une compréhension approfondie de l’interaction entre les gliomes et les neurones sains et de la manière dont leur intégration fonctionnelle affecte les manifestations cliniques pourrait ouvrir la voie à des thérapies pharmacologiques et à des neuromodulateurs pour améliorer la cognition et la survie des patients.
