Acoramidis améliore les résultats chez les patients atteints de cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine (ATTR-CM) par rapport au placebo, selon une recherche de dernière minute présentée aujourd’hui lors d’une session Hot Line au Congrès ESC 2023.
L’ATTR-CM est une maladie rare, évolutive et mortelle caractérisée par l’accumulation de protéine transthyrétine mal repliée dans le cœur. Elle provoque une cardiomyopathie infiltrante et restrictive entraînant une insuffisance cardiaque clinique, généralement avec une fraction d’éjection préservée. Auparavant, l’essai ATTR-ACT sur le tafamidis dans l’ATTR-CM a démontré une réduction de la mortalité toutes causes confondues, des hospitalisations d’origine cardiovasculaire et une diminution de la capacité fonctionnelle à 6 minutes de marche (6MWD) et de la qualité de vie évaluée par le questionnaire de cardiomyopathie de Kansas City. score récapitulatif global (KCCQ-OS), par rapport au placebo. Il a été démontré qu’Acoramidis est un stabilisant supérieur de la transthyrétine par rapport au tafamidis. in vitroet une étude de phase 2 menée auprès de patients ATTR-CM souffrant d’insuffisance cardiaque symptomatique a suggéré que ce traitement pourrait potentiellement être sûr et efficace pour ces patients.
ATTRibute-CM était un essai de phase 3 multinational, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo évaluant l’efficacité et l’innocuité de l’acoramidis chez les patients atteints d’ATTR-CM. Les patients éligibles présentant un ATTR-CM symptomatique de type sauvage ou variant ont été répartis au hasard dans un rapport de 2 : 1 pour recevoir 800 mg d’acoramidis par voie orale deux fois par jour ou un placebo pendant 30 mois. Les participants des deux bras avaient la possibilité de commencer l’étude par des tafamidis ouverts et disponibles dans le commerce après 12 mois d’étude. Les patients ont été invités à participer à une étude d’extension ouverte à long terme sur l’acoramidis s’ils avaient terminé l’étude ATTRIbute-CM de 30 mois.
Le critère d’évaluation principal, analysé à 30 mois, était une analyse hiérarchique par la méthode Finklestein-Schoenfeld de la mortalité toutes causes confondues, des hospitalisations d’origine cardiovasculaire, du NT-proBNP et du 6MWD. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient les composants du critère d’évaluation principal, KCCQ-OS et les taux sériques de transthyrétine.
Au total, 632 patients atteints d’ATTR-CM ont été randomisés. L’âge médian était de 78 ans, 90 % des participants étaient des hommes et 10 % étaient porteurs du variant TTR. La plupart des participants présentaient des symptômes de classe II (72,0 %) ou de classe III (17,2 %) de la New York Heart Association. L’analyse du critère d’évaluation hiérarchique principal s’est révélée hautement significative sur le plan statistique, entraînant un taux de réussite de 1,8 (intervalle de confiance à 95 % [CI] 1,4 à 2,2 ; p<0,0001).
Il y a eu un effet positif et constant du traitement dans toutes les composantes de l’analyse du critère d’évaluation principal, y compris une réduction numérique de la mortalité toutes causes confondues, avec une réduction du risque absolu (ARR) de 6,4 %, une réduction du risque relatif (RRR) de 25 % et rapport de risque (HR) de 0,772 (intervalle de confiance à 95 % [CI] 0,542 à 1,102 ; p=0,15). La fréquence cumulée des hospitalisations pour cause cardiovasculaire a été réduite d’environ la moitié dans le bras acoramidis, pour un ARR de 0,226 hospitalisations pour cause cardiovasculaire/an et un RRR de 50,4 % (IC à 95 % 30,5 % à 64,5 % ; p<0,0001). La variation par rapport à la valeur initiale du NT-proBNP était plus faible dans le bras acoramidis que dans le bras placebo au 30e mois (rapport de variation de la moyenne géométrique ajustée 0,529 ; IC à 95 % 0,463 à 0,604 ; p < 0,0001) et la diminution de la variation par rapport à la valeur initiale dans 6MWD a été réduit avec une différence moyenne des moindres carrés de 39,64 m au mois 30 en faveur des acoramidis (IC à 95 % 21,07 à 58,22 ; p < 0,0001).
L’analyse des critères d’évaluation secondaires restants a démontré que l’acoramidis préservait la qualité de vie, comme l’évaluait le changement par rapport à la valeur initiale du KCCQ-OS par rapport au placebo, avec une différence moyenne des moindres carrés au mois 30 de 9,94 points (IC à 95 % 5,97 à 13,91 ; p < 0,0001). , et a entraîné une augmentation plus importante de la variation par rapport à la valeur initiale de la transthyrétine sérique, avec une différence moyenne des moindres carrés au mois 30 de 7,1 mg/dL (IC à 95 % 5,79 à 8,40 ; p < 0,0001), reflétant la stabilisation de la transthyrétine. in vivo. Le traitement par acoramidis a été généralement bien toléré.
Malgré les défis imposés par la pandémie de COVID-19, nous avons pu recruter des patients en grande partie originaires de pays sans accès aux tafamidis, comme le Royaume-Uni. L’essai a montré que chez les patients atteints d’ATTR-CM, l’acoramidis était systématiquement associé à des bénéfices cliniques, comme le reflète l’analyse hiérarchique principale, avec 58 % des liens du ratio de victoire brisés par la mortalité toutes causes confondues et les hospitalisations liées à des maladies cardiovasculaires, et une victoire globale. rapport de 1,8 qui était hautement significatif sur le plan statistique. L’effet positif du traitement était cohérent entre les composantes du critère d’évaluation principal, parmi les sous-groupes cliniques clés et parmi les critères d’évaluation secondaires clés. Acoramidis s’est avéré plus efficace pour préserver à la fois la capacité fonctionnelle et la qualité de vie, et a augmenté les taux de transthyrétine circulante, par rapport au placebo. Acoramidis a le potentiel d’être une alternative efficace et sûre au tafamidis pour le traitement de l’ATTR-CM. »
Julian Gillmore, chercheur principal, professeur, University College London, Royal Free London NHS Foundation Trust, Royaume-Uni
