Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est un virus à ARN simple brin de sens positif qui a provoqué la pandémie actuelle de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Après avoir pénétré dans les cellules hôtes, le SARS-CoV-2 commence à répliquer son ARN génomique pour produire des ARN plus petits ou des ARN subgénomiques (sgRNA). Ce virus se réplique principalement dans les voies respiratoires inférieures.
Sommaire
Comment le SARS-CoV-2 infecte-t-il une cellule hôte ?
Les sgRNA sont impliqués dans la production de protéines structurelles conservées, à savoir la pointe (S), l’enveloppe (E), la membrane (M) et la nucléocapside (N). La protéine S se lie au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) présent à la surface cellulaire de l’hôte. Deux récepteurs associés aux interactions virus-hôte sont l’ACE2 et la sérine protéase cellulaire transmembranaire sérine protéase 2 (TMPRSS2). Les chances que le virus se lie à l’ACE2 sont augmentées par le sulfate d’héparane présent à la surface cellulaire. Il modifie la structure de la protéine S virale pour aider à la conformation ouverte du domaine de liaison au récepteur (RBD). Les protéines structurelles et non structurelles contribuent à la réplication du virus. Des mutations ont conduit à l’émergence de variantes du SRAS-CoV-2, telles que B.1.1.7, B1.351 et P1, qui sont plus efficaces dans la réplication virale, la transmission et l’évasion des réponses immunitaires de l’hôte. Par conséquent, il existe un besoin urgent de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui permettraient de lutter efficacement contre ces variantes.
Polyphosphates inorganiques à longue chaîne (polyPs) et infection par le SRAS-CoV-2
Les polyP sont constitués de chaînes de plusieurs centaines d’unités de phosphate inorganique (Pi). Ceux-ci sont abondamment présents dans les cellules mononucléées du sang périphérique et les érythrocytes. Les polyP sont également présents dans la membrane plasmique, le noyau, le cytoplasme et les mitochondries. Certaines des caractéristiques des polyP sont la coagulation sanguine, l’inhibition de la voie du complément, la chélation du calcium (Ca2+) pour la minéralisation osseuse et la promotion de l’apoptose. En outre, des études in vitro ont révélé que les polyP linéaires possèdent des propriétés cytoprotectrices et antivirales contre l’infection par le VIH-1. Plus important encore, une étude in vitro a montré qu’ils peuvent inhiber l’interaction entre le RBD de la protéine SARS-CoV-2 S et l’ACE2.
Une nouvelle étude a été publiée dans Signalisation scientifique qui a examiné le rôle potentiel que jouent les polyphosphates inorganiques à longue chaîne (polyP) contre l’infection par le SRAS-CoV-2.
Les auteurs de l’étude ont montré les activités antivirales des polyP inorganiques à longue chaîne contre le SRAS-CoV-2 dans divers modèles cellulaires tels que les cellules Vero E6, Caco2 et les cellules épithéliales humaines primaires obtenues à partir d’un donneur sain. Ils ont signalé qu’au niveau intracellulaire, les polyP augmentent la diminution de l’abondance d’ACE2 et de RdRp par l’intermédiaire d’une interruption stérique, induite par le protéasome. Cela conduit à des réductions notables des quantités de sgRNA structurels et de protéines structurelles du SRAS-CoV-2. De plus, comme une étude précédente a révélé que les polyPs sont non toxiques, les auteurs de la présente étude proposent que l’utilisation thérapeutique des polyPs soit explorée.
Le mécanisme by quels polyPs à longue chaîne inhibent la réplication du SARS-CoV-2
Les polyP à longue chaîne peuvent inhiber l’expression des gènes viraux du SRAS-CoV-2. Le mécanisme d’action initial implique des polyP à longue chaîne qui ciblent l’ACE2 en augmentant la dégradation de l’ACE2 médiée par le protéasome. Par la suite, la réplication du virus dans les cellules hôtes est altérée. La liaison des polyPs à l’ACE2 est médiée par quatre résidus d’acides aminés de l’ACE2, qui seraient conservés dans différentes souches. Cette observation a été étayée par des expériences qui ont révélé que polyP120 inhibe la réplication du variant B1.1.7 du Royaume-Uni. Une telle observation facilite en outre l’application des polyP à des fins thérapeutiques contre la maladie COVID-19. Cette étude a en outre rapporté que lors du traitement avec des polyPs, les cellules infectées par le SRAS-CoV-2 ont montré une réduction de l’abondance de l’ARNm ACE2. Le deuxième mécanisme d’action implique l’inhibition de RdRp. Les polyP se lient à la protéine SARS-CoV-2 RdRp et activent la dégradation médiée par le protéasome. Cette liaison est associée à cinq résidus d’acides aminés dans le site de liaison à l’ARN RdRp. Dans ce mécanisme, les polyP à longue chaîne diminuent l’expression des principaux gènes du SRAS-CoV-2. Cela suggère que les polyP réduisent la réplication virale active.
Les auteurs de la présente étude ont révélé tout au long du modèle d’action que le polyP120 réduit l’abondance d’ACE2 et de RdRp par dégradation médiée par le protéasome, et cette activité antivirale est indépendante de toute mutation dans les variantes RBD S. En outre, les chercheurs suggèrent le traitement des patients COVID-19 infectés par les souches variantes avec polyP120 dans une formulation en aérosol.
Les analyses silico utilisant RASMOT 3D-PRO, HMMScan, DALI, PSI-Blast et FATCAT ont identifié des motifs tridimensionnels (3D) de quatre résidus spécifiques dans la protéine ACE2, parmi lesquels trois sont reconnus comme des motifs conservés. De plus, l’augmentation de la concentration de polype conduit à des effets antiprolifératifs sur les cellules épithéliales humaines primaires. La présente recherche a également montré que polyP120 diminue les abondances d’ARNm qui codent pour les cytokines principales, c’est-à-dire IFN-g, IL-6, IL-10 et IL-12. Ces cytokines sont associées à la tempête de cytokines que l’on retrouve parfois chez les patients COVID-19.
Contribution clé de cette recherche
Les auteurs de la présente étude supposent que si le polyP120 manque de toxicité, compte tenu de sa fonction, il peut être utilisé pour traiter les patients infectés par le SRAS-CoV-2. Celui-ci peut être utilisé seul ou en combinaison, par exemple avec des inhibiteurs de la réplication et de la transcription de l’ARN médiée par RdRp. Par conséquent, les fonctions antivirales des polyP pourraient être exploitées efficacement pour prévenir les infections et la progression de la maladie COVID-19.
