Le remdesivir (RDV) est un promédicament phosphoramidate analogue de nucléotide de l’adénosine qui a une activité antivirale à large spectre. Le 22 octobre 2020, la FDA a approuvé le remdesivir pour une utilisation chez les adultes et les patients pédiatriques (12 ans et plus et pesant au moins 40 kg) pour le traitement du COVID-19 nécessitant une hospitalisation.
Dans de nouvelles recherches, les scientifiques ont évalué l’activité antivirale à large spectre de l’ODBG-P-RVn, un promédicament monophosphate modifié par voie orale et modifié par les lipides du nucléoside parent du remdesivir (GS-441524) contre les virus qui causent des maladies préoccupantes pour la santé publique humaine, notamment SRAS-CoV-2.
Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible sur le site bioRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.
« Bien que le RDV n’ait pas réduit de manière significative la mortalité due au COVID-19, il a raccourci le temps de récupération par rapport à un groupe témoin placebo », explique l’équipe de chercheurs.
Des études récentes ont suggéré l’utilisation du nucléoside parent RDV (RVn) en raison de leur grande efficacité in vivo et aussi parce que, contrairement au RDV, leur demi-vie est plus longue. L’un des principaux inconvénients du RDV est qu’il doit être administré par voie intraveineuse, ce qui le rend moins adapté aux contextes hospitaliers.
« Dans une tentative de développer une forme de remdesivir biodisponible par voie orale, nous avons récemment synthétisé un promédicament monophosphate modifié par les lipides 1-O-octadécyl-2-O-benzyl-sn-glycérylester (ODBG) de RVn (ODBG-P-RVn), qui a démontré une activité antivirale in vitro plus favorable contre le SRAS-CoV-2 par rapport à celle du RVn et du 43 RDV dans les cellules Vero-E6 », explique l’équipe.
Cette étude se concentre sur la comparaison des activités antivirales de RDV, RVn et ODBG-P-RVn par rapport à différents virus responsables de maladies qui constituent un problème de santé publique important.
Sommaire
En quoi consistait l’étude ?
L’étude a porté sur quatorze virus différents répartis dans sept familles différentes contre lesquelles les propriétés antivirales de RDV, RVn et ODBG-P-RVn ont été testées. Les différentes familles de virus impliquées dans l’étude étaient : Paramyxoviridae, Flaviviridae, Pneumoviridae, Filoviridae, Nairoviridae, Arenaviridae, Coronaviridae.
Trois tests différents ont été effectués pour comparer les activités de RDV, RVn et ODBG-P-RVn ; mesure de la fluorescence de la protéine rapporteur qui est exprimée par les virus recombinants, quantification des unités de formation de foyer à l’aide de l’imagerie rapporteur de fluorescence et mesure indirecte de l’effet cytopathique qui était basée sur les niveaux d’ATP cellulaire.
Qu’est-ce que l’étude a trouvé?
Les chercheurs ont découvert que les résultats des expériences dose-réponse contre RDV, RVn et ODBG-P-RVn dans les cellules Vero-E6 comprenant le panel de virus ont montré que ODBG-P-RVn était plus efficace que RDV et RVn pour tous les virus sensibles .
« RVn et ODBG-P-RVn induisaient une cytotoxicité partielle mais uniquement à la concentration la plus élevée testée (100 µM) et sans atteindre 50 % de cytotoxicité (CC50) », précise l’équipe.
Les activités antivirales de RDV, RVn et ODBG-P-RVn ont été davantage évaluées dans deux lignées cellulaires humaines, le carcinome bronchioalvéolaire (NCI-H358) et l’hépatome humain (Huh7). Il a été constaté que l’ODBG-P-RVn présentait une activité antivirale trois à cinq fois supérieure à celle de RVn, mais elle présentait une activité six à vingt fois inférieure à celle du RDV.
Une évaluation plus poussée des effets spécifiques au type cellulaire RDV, RVn et ODBG-P-RVn a été effectuée en utilisant un sous-ensemble plus petit de filovirus et un paramyxovirus. Les résultats obtenus étaient similaires à ceux trouvés dans les lignées cellulaires humaines.
Bien que le RDV se soit avéré être l’agent antiviral le plus efficace, il a montré une cytotoxicité plus importante par rapport aux deux autres agents. Des expériences ont également été réalisées sur 92 petites cellules épithéliales des voies aériennes immortalisées par hTERT (HSAEC1-KT) qui ont donné le même résultat.
Qu’ont conclu les auteurs ?
« En résumé, nos résultats démontrent que l’ODBG-P-RVn a une activité antivirale supérieure à celle du RVn dans toutes les lignées cellulaires 101 testées et a des niveaux d’activité dépendants du type cellulaire qui vont de modérément inférieurs à presque égaux à ceux de RDV », explique le équipe.
In vivo Le RDV s’est rapidement converti en RVn dont l’activité antivirale est inférieure à celle du RDV, alors que l’ODBG-P-RVn est stable dans le plasma pendant plus de 24 heures.
« Pris ensemble, nos résultats 108 soutiennent fortement l’étude de l’efficacité in vivo de l’ODBG-P-RVn non seulement contre le SRAS-CoV-2 mais également 109 contre d’autres virus importants pour la santé humaine », a ajouté l’équipe.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
