Le génome humain contient environ 3 milliards de lettres d’ADN, créant plus de 9 milliards de modifications possibles d’une seule lettre. Tester les effets de chaque changement en laboratoire serait pratiquement impossible. Le nouvel AlphaGenome Atlas de Google DeepMind, disponible dès aujourd’hui, offre aux scientifiques une ressource complète et consultable conçue pour accélérer la compréhension du génome humain.
Julia Zeitlinger, Ph.D., chercheuse au Stowers Institute for Medical Research, s’est associée à l’équipe Google DeepMind dirigée par le vice-président scientifique et scientifique en chef Žiga Avsec, Ph.D., pour cartographier et interpréter les modèles d’ADN qui régulent les processus biologiques à l’intérieur des cellules. Dans le même temps, d’autres collaborateurs scientifiques d’institutions de premier plan aux États-Unis et en Angleterre ont contribué à tester comment la nouvelle ressource pourrait être utilisée pour identifier une variation génétique impactante chez l’homme. Le travail est maintenant disponible en prépublication sur bioRxV.
La ressource d’un pétaoctet contient des prédictions générées par l’intelligence artificielle sur les effets moléculaires de plus de 9 milliards de changements possibles, créant ce que Google DeepMind décrit comme le catalogue le plus complet du genre.
Zeitlinger a apporté des contributions significatives au domaine de la régulation génique et de la biologie computationnelle. En 2019, dans le cadre d’une collaboration internationale incluant Avsec, Zeitlinger et son équipe du Stowers Institute ont développé un puissant cadre d’IA, BPNet. Ce cadre est désormais largement utilisé pour extraire et disséquer les séquences d’ADN qui expliquent les données biologiques à l’échelle du génome. Le mois dernier, son laboratoire a dévoilé une nouvelle méthode d’IA, PISA, qui génère des visualisations haute résolution de ce que les modèles d’IA ont appris de l’ADN.
Melanie Weilert, scientifique en bioinformatique du Stowers Institute et membre du Zeitlinger Lab, a été l’auteur principal du projet AlphaGenome. Grâce à sa profonde expertise dans l’interprétation des modèles d’IA, elle a contribué à la création de la ressource AlphaGenome Atlas pour répondre à l’une des plus grandes questions de la biologie : comment une cellule sait-elle quels gènes activer et désactiver ?
« Il s’agit d’un problème très difficile car chaque type de cellule parle un langage légèrement différent, ce qui rend difficile de savoir quelles règles sont générales », a déclaré Zeitlinger. « Avec AlphaGenome, nous pouvons rapidement interroger de nombreux types de cellules et rechercher des modèles généraux par lesquels les gènes sont activés et réprimés. »
Google DeepMind a développé la technologie derrière l’Atlas. Zeitlinger, qui dirige également l’Initiative IA du Stowers Institute, a contribué à relier ses prédictions aux processus biologiques qui donnent aux cellules leur identité et leur permettent de fonctionner.
AlphaGenome Atlas est un exemple puissant de la manière dont l’IA peut élargir les connaissances humaines et faire progresser la découverte scientifique. En rendant cette ressource largement disponible, nous espérons que les scientifiques du monde entier pourront l’utiliser pour mieux comprendre le langage de la vie et ce qui se passe lorsque des lettres individuelles du génome humain changent. »
Pushmeet Kohli, Ph.D., vice-président scientifique, Google DeepMind et scientifique en chef, Google Cloud
Les scientifiques peuvent accéder à la ressource via un navigateur Web sans écrire de code, ce qui permet à davantage de chercheurs d’explorer la variation génétique à une échelle qui n’était pas possible auparavant.
« AlphaGenome Atlas est une recherche fondamentale susceptible d’avoir un impact sur plusieurs domaines de la biologie », a déclaré Avsec. « Nous avons travaillé avec des experts dans le domaine, dont Julia, dont les connaissances biologiques nous ont aidés à explorer comment la ressource peut cartographier les éléments fonctionnels du génome et révéler leurs rôles au niveau moléculaire. »
Comment les scientifiques de Stowers ont contribué à révéler les « mots » régulateurs du génome
Chaque cellule du corps humain contient essentiellement le même ADN, mais différentes cellules utilisent cette information de manières très différentes. De courtes séquences d’ADN appelées motifs agissent comme des instructions régulatrices, aidant à contrôler quels gènes sont actifs, quand ils sont activés et avec quelle force ils fonctionnent.
Zeitlinger et son équipe ont utilisé AlphaGenome Atlas pour analyser les motifs régulateurs du génome et déterminer ce qu’ils révèlent sur les protéines, appelées facteurs de transcription, qui contrôlent l’activité des gènes. Les chercheurs ont classé ces signaux régulateurs par fonction, en distinguant les facteurs de transcription qui modifient l’accessibilité de l’ADN de ceux qui activent ou répriment également les gènes.
Mener ce type d’analyse expérimentalement sur des milliers de sites et sur de nombreux types de cellules différents nécessiterait énormément de temps et de ressources. En rendant disponibles les prédictions à l’échelle du génome dans une seule ressource consultable, l’Atlas a permis à l’équipe de Zeitlinger d’identifier des modèles plus larges dans la manière dont les gènes sont régulés et de commencer à définir les règles générales sous-jacentes au langage régulateur de l’ADN.
« Le fait que ces motifs soient cartographiés avec une résolution de paire de bases à travers le génome et dans de nombreux types de cellules nous donne un dictionnaire consultable pour l’ADN non codant », a déclaré Zeitlinger. « En donnant accès à la communauté scientifique à ces prédictions, AlphaGenome Atlas peut accélérer la façon dont nous identifions les variantes potentiellement pathogènes tout en nous aidant à comprendre les règles fondamentales par lesquelles les gènes sont régulés. »
« Cette collaboration démontre comment les scientifiques de Stowers contribuent à façonner les technologies émergentes, et non pas simplement à les adopter », a déclaré le président et directeur scientifique du Stowers Institute, Alejandro Sánchez Alvarado, Ph.D. « En associant des connaissances biologiques approfondies aux capacités de l’IA, les chercheurs peuvent poser des questions à une échelle qui n’était pas possible auparavant et créer de nouvelles opportunités pour comprendre plus clairement la santé et les maladies humaines. »
L’Atlas ne remplace pas la recherche en laboratoire. Au lieu de cela, cela peut aider les scientifiques à déterminer quelles variantes et quels mécanismes biologiques doivent être étudiés en premier, en concentrant le temps et les ressources expérimentaux sur les questions les plus prometteuses.
« Des outils tels qu’AlphaGenome Atlas deviennent plus précieux lorsque leurs prédictions peuvent être liées à des questions biologiques significatives », a déclaré Kausik Si, Ph.D, directeur scientifique du Stowers Institute. « Le travail de Julia rassemble une expertise approfondie en matière de régulation des gènes et de biologie computationnelle pour nous aider à passer de la simple lecture de la séquence d’ADN à la compréhension des règles qui contrôlent l’activité des gènes. »
Des milliards de variantes aux questions biologiques ciblées
AlphaGenome Atlas contient des milliers de prédictions d’effets moléculaires pour chaque variante sur des centaines de types de cellules et de tissus humains. Ces prédictions contribuent au nouveau score AlphaGenome Variant Impact, ou AVI. Ils ont également permis aux chercheurs d’identifier et de cartographier des motifs d’ADN récurrents, de courtes séquences où les facteurs de transcription se lient pour aider à contrôler l’activité des gènes.
Le score AVI rassemble les prédictions d’AlphaGenome, AlphaMissense et les données de conservation évolutive. Il donne aux chercheurs une mesure unique pour classer les variantes en fonction de leur impact potentiel sur les régions codantes et non codantes des protéines du génome. Les chercheurs peuvent ensuite examiner quels processus moléculaires, notamment l’expression des gènes, l’épissage de l’ARN et la fonction des protéines, devraient être affectés.
Les institutions collaboratrices ont exploré comment la ressource pourrait soutenir plusieurs domaines de la recherche en génétique humaine. Les scientifiques du Broad Institute ont utilisé le score AVI pour donner la priorité à une variante non codante précédemment négligée associée à un cas de maladie rare non résolu. À l’Université d’Exeter, les chercheurs ont appliqué Atlas aux données génomiques de plus de 54 000 participants à la biobanque britannique, découvrant ainsi des associations supplémentaires entre de rares variantes non codantes et les niveaux de protéines.
