Le système vestibulaire est responsable du sens de l’équilibre de l’oreille interne. L'utilisation prolongée de substances toxiques, telles que certains antibiotiques ou médicaments anticancéreux, peut endommager les cellules ciliées qui font partie de ce système, entraînant des altérations de l'équilibre et d'autres capacités motrices. Aujourd'hui, une équipe de l'Université de Barcelone et de l'Institut de recherche biomédicale Bellvitge (IDIBELL) a identifié les mécanismes génétiques impliqués dans la dégradation du système vestibulaire en ce qui concerne les dommages causés par ces composés ototoxiques qui affectent le vestibule. Les résultats pourraient contribuer à améliorer le diagnostic de l’ototoxicité vestibulaire chronique et d’autres pathologies liées aux cellules ciliées du système vestibulaire.
L'étude, publiée dans le Journal des sciences biomédicalesest dirigé par Jordi Llorens, professeur à la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l'UB et chercheur à l'Institut des neurosciences (UBneuro) et IDIBELL. Des chercheurs du Centre national d'analyse génomique (CNAG) ont également participé à l'étude.
Les principales causes d'ototoxicité vestibulaire chronique sont les antibiotiques de la famille des aminosides, comme la streptomycine – un antibiotique de choix en cas de rechute de tuberculose – ou les médicaments anticancéreux, comme le cisplatine. L'utilisation continue de ces médicaments initie un processus de dégénérescence qui fait que « les cellules ciliées se détachent des neurones, commencent à se déformer et finissent par être expulsées de leur place dans le tissu sensoriel », explique Llorens.
Il s’agit d’un problème sérieux car les cellules ciliées du système vestibulaire ne se régénèrent pas. « Nous n'avons que ceux avec lesquels nous sommes nés. Si nous les perdons, nous perdons aussi notre équilibre, avec des conséquences très diverses : de l'incapacité de faire du vélo à une vision floue lors des mouvements, des chutes, des difficultés d'orientation, des étourdissements ou des vertiges », explique le professeur de l'UB.
Grâce à l'analyse RNA-seq, c'est-à-dire une étude de l'expression globale des gènes qui révèle quels gènes sont activés ou désactivés dans les tissus du système vestibulaire, les chercheurs ont découvert que, dans les premiers stades de la dégénérescence, les cellules ciliées modifient l'expression de leurs gènes pour s'adapter aux dommages progressifs causés par les médicaments otototoxiques.
L'expression de nombreux gènes qui définissent l'identité de la cellule ciliée, c'est-à-dire ceux qui déterminent sa forme et sa capacité à répondre au mouvement en générant les signaux envoyés au cerveau, est réduite.
Jordi Llorens, professeur à la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l'UB et chercheur à l'Institut des neurosciences (UBneuro) et IDIBELL
Ces résultats, ainsi que le fait, découvert par les chercheurs, que les dommages sont réversibles dès les premiers stades du processus de dégénérescence, indiquent qu'il est essentiel de détecter le problème le plus tôt possible pour arrêter la toxicité et éviter des dommages irréversibles. « Les cellules ciliées se déconnectent des neurones et cessent d'envoyer des informations au cerveau, mais si la toxicité est interrompue, les connexions peuvent être réparées et la fonction restaurée. Cela augmente les chances d'éviter une perte permanente de fonction », souligne le chercheur.
Un biomarqueur potentiel
Cette étude pourrait également contribuer aux avancées dans le diagnostic et le traitement de la pathologie, puisque, selon les chercheurs, les mécanismes génétiques qu'ils ont identifiés en réponse au stress provoqué par les médicaments ototoxiques permettront, à l'avenir, de « mesurer ce stress et d'évaluer l'effet d'éventuelles thérapies, comme le développement de médicaments capables d'arrêter le processus d'élimination des cellules ciliées ou de favoriser leur réparation ».
De plus, l’étude a identifié un nouveau gène, Vsig10l2, exprimé par les cellules ciliées, ce qui réduit considérablement son expression dans tous les modèles analysés. « Ce gène présente un grand intérêt en tant que marqueur possible de l'ototoxicité chronique dans les études précliniques », explique Llorens.
La même réponse à différents toxiques
L’un des éléments les plus remarquables de l’étude est que l’analyse a été réalisée avec quatre modèles différents d’ototoxicité chronique, en utilisant deux espèces animales différentes et deux toxines différentes, puis en recoupant les résultats de toutes les expériences.
Cette analyse complète leur a permis de déterminer que le processus de dégradation se produit en réponse à des toxines très différentes. « Ce n'est pas une réponse conditionnée par une toxine particulière, c'est la réponse fondamentale des cellules ciliées, qui est toujours là, en réponse à une ototoxicité chronique de toute nature », souligne le professeur de l'UB.
Ces résultats, ainsi que le fait, découvert par les chercheurs, que les dommages sont réversibles dès les premiers stades du processus de dégénérescence, indiquent qu'il est essentiel de détecter le problème le plus tôt possible pour arrêter la toxicité et éviter des dommages irréversibles.
Impact sur d'autres pathologies
L'étude pourrait avoir des implications pour la compréhension d'autres pathologies, car les chercheurs suggèrent que la réponse qu'ils ont démontrée en matière d'ototoxicité chronique pourrait représenter une réponse générale au stress chronique, quelle qu'en soit l'origine. « Les résultats pourraient être pertinents pour toute pathologie chronique avec perte progressive des cellules ciliées vestibulaires, y compris la perte de la fonction vestibulaire liée à l'âge. Nous émettons également l'hypothèse que les cellules ciliées auditives pourraient réagir de la même manière, ce qui pourrait aider à comprendre la surdité », explique Llorens.
En ce sens, l'équipe de recherche étudie – dans le cadre d'un projet financé par La Marató de TV3 – l'éventuelle pertinence de la perte de fonction vestibulaire chez les patients atteints de schwannome vestibulaire, une tumeur du nerf audio-vestibulaire qui apparaît spontanément ou comme conséquence d'une maladie minoritaire, la neurofibromatose de type 2. « Grâce à ce projet, nous avons pu développer un modèle de culture qui nous permet d'étudier ces effets chroniques ou comment les cellules ciliées deviennent progressivement plus endommagées avant en train de mourir », conclut-il.
