Une étude aboutie par des chercheurs de l'UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center révèle comment le mélanome, la forme la plus mortelle de cancer de la peau, évolue pour résister à l'immunothérapie et identifie une stratégie potentielle pour prévenir ou inverser cette résistance.
L’équipe a découvert que les tumeurs récidivantes du mélanome acquièrent souvent des variantes du nombre de copies de l’ADN génomique, qui suppriment ou amplifient des sections d’ADN. Ces variantes affectent fréquemment les gènes qui contrôlent la capacité des cellules cancéreuses à s'autodétruire en réponse aux dommages causés par une attaque immunitaire. L’effet cumulatif des modifications du nombre de copies, impliquant souvent plusieurs gènes de mort cellulaire, permet aux cellules cancéreuses de survivre aux attaques immunitaires, entraînant une rechute ou une repousse des tumeurs des mois ou des années après le rétrécissement initial de la tumeur induit par le traitement.
Les résultats, publiés dans la revue Immunity, suggèrent que rendre les cellules tumorales plus sujettes à s'autodétruire suite à des attaques immunitaires pourrait aider à maintenir ou à restaurer l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, une forme largement utilisée d'immunothérapie anticancéreuse.
Les études sur la façon dont les génomes du cancer évoluent pour acquérir une résistance aux thérapies se concentrent souvent sur des mutations à petite échelle ou ponctuelles. Cette étude met en valeur comment des mutations à grande échelle, y compris des modifications du nombre de copies de gènes, peuvent constituer un moyen efficace d'évolution des cancers.
Dr Roger Lo, professeur de médecine, de dermatologie et de pharmacologie moléculaire et médicale à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA et auteur principal de l'étude
La résistance à l’immunothérapie, en particulier aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, reste l’un des plus grands défis du traitement du cancer. Alors que de nombreux patients atteints de mélanome répondent initialement bien aux inhibiteurs de points de contrôle, 40 à 60 % finissent par connaître une rechute à mesure que le cancer s'adapte et devient résistant.
Pour comprendre comment les tumeurs deviennent résistantes au fil du temps, les chercheurs ont analysé des échantillons de tumeurs de patients avant et après une rechute après un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Ils ont également analysé les tumeurs provenant d'interventions chirurgicales suivies d'un traitement adjuvant aux points de contrôle, puis de biopsies lors de récidives. Ils ont combiné l'analyse des données dérivées des tumeurs de patients avec des analyses d'études de dépistage publiées visant à définir tous les gènes de résistance à l'immunothérapie du cancer ainsi qu'avec des analyses de modèles de culture cellulaire et de souris développés par l'équipe de l'UCLA.
L’équipe a ensuite testé si la sensibilisation pharmacologique des tumeurs à la mort cellulaire programmée ou à l’apoptose re-sensibiliserait les tumeurs à l’immunothérapie. Dans les modèles de lignées cellulaires et de souris, l'abaissement du seuil apoptotique des cellules tumorales a rétabli la capacité immunitaire tueuse ou des cellules T à induire l'apoptose des cellules cancéreuses. Dans un modèle murin de mélanome, l’équipe de l’UCLA a pu prévenir les rechutes tumorales si un médicament pro-apoptotique était ajouté pour traiter les tumeurs résiduelles ayant répondu à l’immunothérapie.
« Ces résultats indiquent une stratégie thérapeutique préventive prometteuse », a déclaré le Dr Lo, membre du UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center. « Si nous pouvons intervenir tôt pour cibler les cellules cancéreuses résistantes naissantes dans les tumeurs résiduelles, nous pourrons peut-être prolonger la durabilité efficace de l'immunothérapie chez les patients atteints de mélanome. »
L'étude révèle également l'importance de suivre l'évolution de la tumeur au niveau unicellulaire. En utilisant le séquençage du génome entier d’une seule cellule, l’équipe a découvert que certains des changements génétiques liés à la résistance étaient déjà présents dans de petits sous-ensembles de cellules tumorales avant le début du traitement. De plus, les tumeurs récurrentes contiennent des sous-clones hétérogènes avec des permutations distinctes des variations critiques du nombre de copies d'ADN. Les variations du nombre de copies génomiques contribuent à la résistance avant même le début du traitement et alimentent la sélection naturelle pour l’évolution de la résistance après le début du traitement. Pour certains patients, une approche attentiste ou de surveillance pendant la rémission peut ne pas être optimale.
Les recherches futures se concentreront sur l’élargissement de nos analyses pour inclure davantage de patients, de modèles expérimentaux et de techniques génomiques supplémentaires. Développer un essai clinique visant à réduire le taux de rechutes est un autre objectif.
Les co-premiers auteurs de l'étude sont Mingming Wu, chercheur postdoctoral à UCLA, Shiyue (Sabrina) Yang, doctorante à UCLA, Zhentao Yang, scientifique de projet dans la division de dermatologie à UCLA Health, et Jian Fan, chercheur postdoctoral à UCLA Health. Les autres auteurs de l'UCLA sont Shirley H. Lomeli, Prashanthi Dharanipragada, Gatien Moriceau, Robert Damoiseaux et Sixue Liu. Parmi les autres co-auteurs figuraient des collaborateurs du Vanderbilt-Ingram Cancer Center et du California Pacific Medical Center.
L'étude a été financée en partie par des subventions des National Institutes of Health, de la V Foundation for Cancer Research, de la Melanoma Research Alliance et de la Melanoma Research Foundation.
