Depuis l’émergence du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), plusieurs variantes préoccupantes (COV) sont apparues. Ces variantes préoccupantes présentent une infectiosité accrue, une évasion immunitaire, et de nombreux vaccins ont une efficacité moindre contre eux. Alors que les gouvernements commencent à démanteler les mesures de sécurité en cas de pandémie telles que les blocages, la distanciation sociale et les masques obligatoires, les cas de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) sont en augmentation, dont beaucoup sont causés par des variantes.
Étude : informations moléculaires sur la liaison aux récepteurs des variantes émergentes récentes du SRAS-CoV-2. Crédit d’image : Mediantone/Shutterstock
La variante Delta est particulièrement préoccupante, qui présente une transmission accrue et peut échapper à la fois à l’immunité induite par le vaccin et à l’immunité naturelle – et représente désormais plus de 90 % des nouveaux cas. Il y a même eu des cas de propagation du virus des humains aux animaux. Dans une étude publiée dans Communication Nature, des chercheurs de l’Académie chinoise des sciences ont étudié les changements dans la liaison aux récepteurs de ces variantes qui augmentent le danger qu’elles représentent.
Fond
De nombreux vaccins et anticorps monoclonaux ciblent la protéine de pointe du SRAS-CoV-2. C’est la clé de la pathogénicité du COVID-19. Il se compose de deux sous-unités – S1, qui contient un domaine de liaison au récepteur (RBD) qui se lie principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) pour permettre l’entrée des cellules virales, et S2, qui est principalement responsable de la fusion membranaire. La protéine de pointe est un trimère et de nombreuses mutations que les variants portent affectent la conformation de ce trimère.
Les monomères qui le forment peuvent se présenter dans deux positions – haut et bas. Dans le type sauvage, les monomères présentent principalement une conformation de tout duvet ou un dessus de deux duvets. Cela réduit la probabilité de provoquer une réaction immunitaire. Cependant, dans les variantes, davantage de monomères apparaissent normalement, augmentant la liaison à l’ACE2 et l’infectivité.
L’étude
Les chercheurs ont examiné la liaison de six variantes du SRAS-CoV-2 à l’ACE2 humain, dont Alpha, Beta et Gamma, ainsi que trois souches trouvées dans Mink – Mink-Y453F, Mink-F486L et Mink-501T. Ceux-ci ont ensuite été comparés à la liaison SARS-CoV-2 de type sauvage. Les RBD des variants et de type sauvage ont été purifiés et évalués pour la liaison à l’ACE2 par cytométrie en flux. Toutes les variantes couramment trouvées chez l’homme ont montré une liaison accrue à l’ACE2 par rapport au type sauvage et à deux des variantes Mink.
En étudiant plus avant ces interactions, l’affinité de liaison de ces RBD a été évaluée à l’aide de la résonance plasmonique de surface (SPR), une technique dans laquelle l’oscillation des électrons à l’interface entre les matériaux de permittivité négative et positive est stimulée par la lumière, permettant l’adsorption des matériaux d’être mesuré. La souris Fc (mFc) étiquetée ACE2 a été immobilisée avec un anticorps anti-mFC dans une puce, et les variantes ont traversé celle-ci. Mink-N501T a montré l’affinité la plus élevée par rapport au type sauvage, avec une augmentation de 8 fois de la capacité de liaison. Alpha, Beta, Gamma et Mink Y453F RBD ont tous montré une affinité plus élevée que le type sauvage, avec des augmentations de 7, 3, 5 et 4 fois de la capacité de liaison, respectivement.
Ensuite, les chercheurs ont examiné quelles mutations dans Alpha, Beta et Gamma ont contribué aux différentes affinités. Alpha contient moins de mutations que les deux autres variantes mais montre une affinité plus élevée, de sorte que certaines mutations doivent entraîner des résidus qui abaissent l’affinité. Les chercheurs ont généré des RBD mutés simples et doubles et examiné l’affinité de liaison pour ACE2. Deux mutations, K417N et K417T ont montré une affinité réduite, tout comme les doubles mutations. E484K a montré peu d’effet.
Pour étudier les mécanismes sous-jacents des différences de capacité de liaison, les chercheurs ont créé des structures cristallines à différentes résolutions de variantes RBD liées à ACE2. Chaque structure est compromise d’une copie de la molécule complexe dans une unité.
Ils ont montré que N501 est situé dans une structure en boucle dans toutes les variantes humaines et ne peut pas être remplacé par un Y. Seules de faibles liaisons hydrogène peuvent se former entre N501 et ACE2. Cependant, un phényle sur la chaîne latérale Y501 montre de nombreux sites qui pourraient interagir avec ACE2. Ces résultats sont soutenus par des études antérieures identifiant la structure de N501. La raison de l’affinité de liaison inférieure dans Gamma et Beta par rapport à Alpha peut être attribuée aux mutations K417N et K417T, qui détruisent le pont salin formé par K417 et un résidu ACE2.
Conclusion
Les chercheurs soulignent l’importance de leur étude pour aider à caractériser la liaison ACE2, ce qui devrait fournir de plus amples informations sur l’efficacité de transduction comparative des variantes du SARS-CoV-2. Cela aide à comprendre la transmission de la maladie et à informer les décideurs de la santé publique, les épidémiologistes et ceux qui modélisent la propagation et l’évolution de la maladie. Ces informations pourraient aider à déterminer des méthodes pour empêcher de nouvelles variantes de la maladie de forcer de nombreux gouvernements à de nouvelles restrictions coûteuses – des changements qui rallumeraient probablement les crises économiques des premiers jours de la pandémie.
