Il est reconnu depuis un certain temps que la maladie d'Alzheimer affecte les régions du cerveau différemment et que le tau – une protéine connue pour mal se comporter – joue un rôle important dans la maladie. Normalement, le Tau aide à stabiliser les neurones, mais dans la maladie d'Alzheimer, il commence à se replier et à s'emballer dans les neurones à l'intérieur des neurones. Il se propage à travers le cerveau formant des touffes toxiques qui altèrent la fonction neuronale et entraînent finalement la mort cellulaire.
Les zones cérébrales comme le cortex entorhinal et l'hippocampe succombent tôt aux enchevêtrements de tau, tandis que d'autres zones, comme les primaires sensorielles, restent résilientes à la maladie. Dans la quête de mieux comprendre cette vulnérabilité sélective (SV) ou la résilience (SR) à la maladie d'Alzheimer, les chercheurs se sont tournés vers l'association des gènes et les études transgéniques pour identifier les gènes de risque d'Alzheimer. Mais les recherches antérieures n'ont pas montré de lien clair entre l'emplacement des facteurs de risque génétiques et la pathologie tau associée.
Maintenant, une nouvelle étude des chercheurs de l'UC à San Francisco a fait un saut vers la réponse à cette question – en combinant l'imagerie cérébrale, la génétique et la modélisation mathématique avancée en un nouvel objectif puissant. L'étude, publiée le 9 juillet Cerveaumontre de multiples voies distinctes par lesquelles les gènes de risque confèrent une vulnérabilité ou une résilience dans la maladie d'Alzheimer.
L'étude a introduit un modèle de propagation de la maladie appelée le modèle de diffusion du réseau étendu (ENDM). Les chercheurs ont appliqué ce modèle sur les scanneurs cérébrales de 196 individus à divers stades d'Alzheimer. Ils ont soustrait ce que le modèle a prédit de ce qu'ils ont vu dans les analyses. Les restes, appelés «tau résiduel», ont indiqué des zones où quelque chose d'autre que les connexions cérébrales influence l'accumulation de tau – dans ce cas, les gènes.
En utilisant des cartes d'expression des gènes cérébrales de l'Atlas du cerveau humain Allen, les chercheurs ont testé le degré auquel les gènes de risque d'Alzheimer expliquent les modèles de Tau réel et résiduel. Cela leur a permis de démêler les effets génétiques qui agissent avec ou indépendamment du câblage du cerveau.
Nous considérons notre modèle comme Google Maps pour Tau. Il prédit où la protéine ira probablement ensuite, en utilisant des données de connexion cérébrale réelles de personnes en bonne santé. «
Ashish Raj, PhD, auteur de l'étude principale, Professeur de radiologie et d'imagerie biomédicale de l'UCSF
Cela bouleverse la vision traditionnelle de la façon dont le tau se déplace dans le cerveau
L'équipe d'étude a découvert quatre types de gènes distincts en fonction de la quantité et de la manière dont ils étaient prédictifs du tau: la vulnérabilité alignée sur le réseau (SV-Na), qui sont des gènes qui stimulent le tau répartiment le long du câblage du cerveau; La vulnérabilité indépendante du réseau (SV-NI), qui sont des gènes qui favorisent l'accumulation de TAU d'une manière sans rapport avec la connectivité; Résilience alignée sur le réseau (SR-NA), qui sont des gènes qui aident à protéger les régions qui sont autrement des points chauds de Tau; et la résilience indépendante du réseau (SR-NI), qui sont des gènes qui offrent une protection en dehors du chemin habituel du réseau – comme des boucliers cachés dans des endroits improbables.
« Les gènes alignés par la vulnérabilité traitent du stress, du métabolisme et de la mort cellulaire; ceux liés à la résilience ont été impliqués dans la réponse immunitaire et le nettoyage de l'amyloïde-bêta – un autre coupable d'Alzheimer », a déclaré l'étude First Auteur Chatitali Anand, PhD, un chercheur post-doctoral de l'UCSF. « En substance, les gènes qui rendent les parties du cerveau plus ou moins susceptibles d'être affectés par la maladie d'Alzheimer travaillent à travers différents travaux – certains contrôlant comment Tau se déplace, d'autres traitant des défenses internes ou des systèmes de nettoyage. »
Cette recherche s'est construite sur une autre étude récente de l'UCSF chez la souris, publiée le 21 mai Alzheimer et démencequi a démontré que le Tau ne voyage pas au hasard ou ne diffuse passivement; Au lieu de cela, il suit les voies de câblage du cerveau avec une préférence directionnelle distincte. En utilisant un système d'équations différentielles appelées le modèle de diffusion du réseau (NDM), l'équipe de recherche a pu montrer la dynamique de la propagation du tau entre les régions du cerveau connectées, ce qui remet en question la vision traditionnelle que le tau se propage simplement en diffusant à travers l'espace extracellulaire ou en fuite des neurones mourants.
« Nos recherches ont montré que le TAU se propage trans-synaptiquement, voyageant le long des projections axonales entraînées par des processus de transport actifs plutôt que par la diffusion passive, et exploitant des voies neuronales actives dans la direction rétrograde préférée », a déclaré Justin Torok, PhD, un chercheur post-doctoral travaillant dans le laboratoire de RAJ.
Dans la présente étude, les analyses basées sur le réseau ont complété les approches existantes pour valider et identifier les déterminants des gènes de la vulnérabilité et de la résilience sélectifs. Des gènes qui répondent indépendamment du réseau ayant des fonctions biologiques différentes de celles des gènes qui réagissent de concert avec le réseau.
« Cette étude offre une carte d'espoir en avant: celle qui mélange la biologie et les cartes cérébrales dans une stratégie plus intelligente pour comprendre et finalement arrêter la maladie d'Alzheimer », a déclaré Raj. « Nos résultats offrent de nouvelles informations sur les signatures de vulnérabilité dans la maladie d'Alzheimer et peuvent s'avérer utiles pour identifier les objectifs d'intervention potentiels. »
