Une équipe internationale de chercheurs a identifié des mutations de l’ADN dans un gène qui détecte l’ARN viral, comme cause du lupus, une maladie auto-immune, cette découverte ouvrant la voie au développement de nouveaux traitements.
Le lupus est une maladie auto-immune chronique qui provoque une inflammation des organes et des articulations, affecte les mouvements et la peau et provoque de la fatigue. Dans les cas graves, les symptômes peuvent être débilitants et les complications peuvent être mortelles.
Il n’y a pas de remède pour la maladie, qui touche environ 50 000 personnes au Royaume-Uni, et les traitements actuels sont principalement des immunosuppresseurs qui agissent en ralentissant le système immunitaire pour atténuer les symptômes.
Dans leur étude publiée dans Nature Aujourd’hui (27 avril), les scientifiques ont réalisé le séquençage du génome entier sur l’ADN d’une enfant espagnole nommée Gabriela, qui a reçu un diagnostic de lupus sévère à l’âge de 7 ans. Un cas aussi grave avec apparition précoce des symptômes est rare et indique une cause génétique unique.
Dans leur analyse génétique, effectuée au Centre d’immunologie personnalisée de l’Université nationale australienne, les chercheurs ont trouvé une mutation ponctuelle dans le TLR7 gène. Via des références des États-Unis et du Centre d’immunologie personnalisée Chine-Australie (CACPI) de l’hôpital Renji de Shanghai, ils ont identifié d’autres cas de lupus sévère où ce gène a également été muté.
Pour confirmer que la mutation cause le lupus, l’équipe a utilisé l’édition de gènes CRISPR pour l’introduire chez la souris. Ces souris ont ensuite développé la maladie et ont montré des symptômes similaires, ce qui prouve que la mutation TLR7 en était la cause. Le modèle de souris et la mutation ont tous deux été nommés « kika » par Gabriela, la jeune fille au centre de cette découverte.
Carola Vinuesa, auteure principale et chercheuse principale au Centre d’immunologie personnalisée en Australie, codirectrice du CACPI, et maintenant chef de groupe au Crick, déclare : « Cela a été un énorme défi de trouver des traitements efficaces contre le lupus, et le système immunitaire les suppresseurs actuellement utilisés peuvent avoir des effets secondaires graves et rendre les patients plus sensibles aux infections.Il n’y a eu qu’un seul nouveau traitement approuvé par la FDA au cours des 60 dernières années environ.
« C’est la première fois qu’il a été démontré qu’une mutation de TLR7 cause le lupus, ce qui prouve clairement qu’une des façons dont cette maladie peut survenir ».
Même si ce n’est peut-être qu’un petit nombre de personnes atteintes de lupus qui ont des variantes dans TLR7 lui-même, nous savons que de nombreux patients présentent des signes d’hyperactivité dans la voie TLR7. En confirmant un lien de causalité entre la mutation génétique et la maladie, nous pouvons commencer à rechercher des traitements plus efficaces. »
Professeur Nan Shen, co-directeur du CACPI
La mutation identifiée par les chercheurs amène la protéine TLR7 à se lier plus facilement à un composant d’acide nucléique appelé guanosine et à devenir plus active. Cela augmente la sensibilité de la cellule immunitaire, ce qui la rend plus susceptible d’identifier de manière incorrecte les tissus sains comme étrangers ou endommagés et de monter une attaque contre eux.
Fait intéressant, d’autres études ont montré que des mutations qui rendent le TLR7 moins actif sont associées à certains cas d’infection grave au COVID-19, soulignant l’équilibre délicat d’un système immunitaire sain.
Le travail peut également aider à expliquer pourquoi le lupus est environ 10 fois plus fréquent chez les femmes que chez les hommes. Comme TLR7 se trouve sur le chromosome X, les femelles ont deux copies du gène tandis que les mâles en ont une. Habituellement, chez les femmes, l’un des chromosomes X est inactif, mais dans cette section du chromosome, le silençage de la deuxième copie est souvent incomplet. Cela signifie que les femmes porteuses d’une mutation dans ce gène peuvent avoir deux copies fonctionnelles.
Le Dr Carmen de Lucas Collantes, co-auteur de cette étude déclare : « L’identification des TLR7 car la cause du lupus dans ce cas inhabituellement grave a mis fin à une odyssée diagnostique et laisse espérer des thérapies plus ciblées pour Gabriela et d’autres patients atteints de lupus susceptibles de bénéficier de cette découverte ».
Gabriela, qui reste en contact avec l’équipe de recherche et est maintenant adolescente, déclare : « J’espère que cette découverte donnera de l’espoir aux personnes atteintes de lupus et leur fera sentir qu’elles ne sont pas seules à mener cette bataille. J’espère que la recherche pourra continuer et se retrouver dans un traitement spécifique qui peut bénéficier à tant de guerriers du lupus qui souffrent de cette maladie. »
Les chercheurs travaillent actuellement avec des sociétés pharmaceutiques pour explorer le développement ou la réorientation de traitements existants, qui ciblent le TLR7 gène. Et ils espèrent que le ciblage de ce gène pourrait également aider les patients atteints de maladies apparentées.
Carola ajoute : « Il existe d’autres maladies auto-immunes systémiques, comme la polyarthrite rhumatoïde et la dermatomyosite, qui appartiennent à la même grande famille que le lupus. Le TLR7 peut également jouer un rôle dans ces conditions. »
Carola a ouvert un nouveau laboratoire à l’Institut Francis Crick pour mieux comprendre les mécanismes pathogènes qui se produisent en aval de mutations clés comme celle trouvée sur le gène TLR7.
