L’étude révèle un sous-ensemble pathogène de lymphocytes T mémoire qui favorisent l’inflammation des tissus et met en évidence une cible potentielle pour traiter les polypes nasaux et d’autres maladies inflammatoires des voies respiratoires.
Étude: Les lymphocytes T CD8+ exprimant GZMK favorisent les maladies inflammatoires récurrentes des voies respiratoires. Crédit d’image : Shutterstock AI/Shutterstock.com
Une étude publiée dans Nature identifie un sous-ensemble pathogène de lymphocytes T mémoire CD8+ qui favorisent l'inflammation des tissus des voies respiratoires et les maladies respiratoires récurrentes grâce à une molécule effectrice.
Le rôle des lymphocytes T dans les maladies inflammatoires
Parmi diverses cellules immunitaires, les lymphocytes T sont des facteurs bien établis de plusieurs maladies inflammatoires, notamment le psoriasis, la maladie de Crohn, l'œsophagite et la sclérose en plaques. La persistance et la récidive des maladies inflammatoires peuvent être attribuées aux cellules T spécifiques de l’antigène développées par clonage qui forment une mémoire pathogène persistante.
La rhinosinusite chronique est une maladie inflammatoire des voies respiratoires qui touche plus de 10 % de la population générale. Environ 20 à 25 % des patients atteints de rhinosinusite chronique développent des polypes nasaux récurrents nécessitant des résections chirurgicales répétées. Bien que les lymphocytes T infiltrent abondamment les polypes nasaux, on ne sait toujours pas quels sous-ensembles de lymphocytes T sont impliqués dans leur pathologie et leur récidive.
Résultats de l'étude
Dans la présente étude, les scientifiques comparent les répertoires de lymphocytes T dans les tissus des polypes nasaux obtenus lors d'interventions chirurgicales consécutives afin de déterminer si la mémoire des lymphocytes T est impliquée dans la récidive des polypes nasaux.
À cette fin, un sous-ensemble de lymphocytes T CD8+ de type lymphocytes T mémoire effecteurs qui sont présents de manière persistante dans la muqueuse des voies respiratoires ont été identifiés. Il a été constaté que ces cellules favorisent l’inflammation des voies respiratoires grâce à la molécule effectrice caractéristique Granzyme K (GZMK), qui est une sérine protéase impliquée dans l’activation des voies inflammatoires.
Des modèles d’asthme murin avec perte et gain de fonction ont été utilisés pour explorer les mécanismes biologiques impliqués dans l’activité de ces lymphocytes T. Ici, il a été constaté que GZMK agit comme une protéase activant la cascade du complément pour favoriser les réponses inflammatoires.
GZMK clive de nombreux composants du complément, notamment C2, C3, C4 et C5, qui contribuent collectivement à l'activation de la cascade du complément. En ciblant à la fois C2 et C4, GZMK favorise la génération de la convertase C3 classique C4b2a, conduisant ainsi à la génération du facteur pro-inflammatoire C3a, un puissant chimioattractif pour les cellules effectrices de type 2 exprimant C3AR, notamment les éosinophiles et les mastocytes.
Il a également été constaté que le GZMK contribuait au recrutement précoce d'éosinophiles dans les voies respiratoires de manière dépendante de C3. En tant qu’effecteurs pathogènes majeurs, les éosinophiles recrutés dans les voies respiratoires pourraient par la suite favoriser l’inflammation et les lésions tissulaires en libérant des cytokines et des protéines cationiques.
Le rôle pro-inflammatoire du GZMK a en outre été démontré par l'ablation génétique ou l'inhibition pharmacologique du GZMK après l'apparition de la maladie, ce qui a entraîné une amélioration significative de la pathologie tissulaire et une restauration de la fonction pulmonaire.
Les niveaux tissulaires de GZMK peuvent mieux prédire la gravité de la maladie et les comorbidités que les biomarqueurs bien établis tels que l’éosinophilie et l’interleukine-5 tissulaire (IL-5). Plus précisément, l’étude a révélé que les lymphocytes T exprimant GZMK ont tendance à s’agréger au sein de structures lymphoïdes tertiaires où les cellules T helper 2 sont également abondamment présentes. Cette découverte met en évidence un lien possible entre ces deux voies en termes de promotion de la maladie.
Les éosinophiles et les mastocytes recrutés par le facteur C3a pro-inflammatoire généré par GZMK sont des sources d'interleukine 4 (IL-4) et d'IL-13, qui favorisent toutes deux la différenciation des cellules immunitaires de type 2. Le C3a et les chimiokines sécrétés par les lymphocytes T exprimant GZMK peuvent également faciliter le recrutement de cellules myéloïdes, conduisant ainsi à l'activation des effecteurs de type 2.
Des taux élevés de GZMK ont été identifiés chez un sous-ensemble de patients présentant des polypes nasaux sévères sans éosinophilie tissulaire ni signature de type 2, démontrant ainsi la présence de voies indépendantes des éosinophiles et des effecteurs de type 2 de l'inflammation des voies respiratoires médiée par le GZMK.
Importance de l’étude
Les lymphocytes T CD8+ présentent des fonctions favorisant et régulant la maladie dans les maladies inflammatoires. En fait, des études antérieures ont rapporté que les lymphocytes T CD8+ exprimant la granzyme B (GZMB) induisaient le diabète de type 1 en tuant les cellules bêta pancréatiques. Comparativement, il a été constaté que les lymphocytes T KIR+ CD8+ exprimant le GZMB suppriment l’auto-immunité en éliminant les lymphocytes T CD4+ autoréactifs.
L'étude actuelle est la première à signaler la persistance et la re-greffe de clones de lymphocytes T CD8+ exprimant GZMK dans les tissus des polypes nasaux qui favorisent l'inflammation des tissus et les maladies récurrentes des voies respiratoires. Ces résultats mettent en évidence le rôle robuste de la mémoire immunitaire adaptative dans la récidive des maladies inflammatoires chez l’homme.
Des études antérieures ont rapporté la présence de lymphocytes T CD8+ exprimant GZMK dans des tumeurs et des maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde et la néphrite lupique. Cependant, aucune de ces études n’a rapporté l’implication fonctionnelle de ces cellules dans la pathologie de la maladie. Compte tenu de la nature circulante des lymphocytes T CD8+ exprimant GZMK, la suppression ciblée de ces cellules peut réduire la récidive des polypes nasaux, qui autrement restent incurables grâce à des résections chirurgicales répétées.
Des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer les voies de progression de la maladie dépendantes du GZMK et fournir une base pour le développement de thérapies ciblées sur le GZMK pour contrôler les maladies inflammatoires.
