Cellules T dysfonctionnelles présentes à des niveaux élevés dans le COVID-19 sévère

L'épidémie actuelle de COVID-19 pèse lourdement sur la santé humaine, l'interaction sociale et l'activité économique, avec plus de 12,87 millions de cas et plus de 568 000 décès. Cependant, la gravité de la maladie varie d'un patient à l'autre.

Maintenant, une nouvelle étude par des chercheurs de l'Université de la Sarre, en Allemagne, et publiée sur le serveur de préimpression medRxiv * en juillet 2020 montre qu'il y a des niveaux plus élevés de cellules T anti-SARS-CoV-2, qui montrent des altérations significatives du phénotype et de la fonction.

Illustration 3D des cellules T du système immunitaire attaquant les cellules cancéreuses. Crédit d'image: Meletios Verras / Shutterstock

Des recherches antérieures montrent que le virus provoque de vastes changements dans la réponse immunitaire cellulaire, principalement sous forme de lymphopénie, d'altération de la proportion de différentes sous-populations de lymphocytes T et d'augmentation des cytokines plasmatiques dans les voies inflammatoires. Les cellules T elles-mêmes présentent une fonction altérée, reflétée par la production réduite d'interféron-gamma (IFNγ). La présente étude vise à évaluer l'immunité spécifique aux lymphocytes T ciblant le virus, qui a été peu étudiée jusqu'à présent, en particulier en ce qui concerne le spectre diversifié de la gravité de la maladie.

Comme c'est généralement le cas avec d'autres infections virales, l'infection par le SRAS-CoV-2 doit suivre différents cours en fonction de la force de la réponse immunitaire, à la fois humorale et cellulaire. Les patients atteints de cette infection se séroconvertissent normalement, les anticorps IgM et IgA étant induits tôt (médiane 5 jours) et les IgG à une médiane de 14 jours. Plus tôt, les chercheurs ont démontré des changements dans le nombre et la fonctionnalité des cellules T ciblant l'agent pathogène spécifique dans les infections symptomatiques persistantes par rapport à ceux qui surmontent l'infection.

Par conséquent, ils visaient à tester si les cellules T dans COVID-19 subissent également des changements similaires dans les maladies graves par rapport à légers. Deuxièmement, ils ont tenté d'explorer l'occurrence d'altérations dans les types de cellules B et dans les anticorps spécifiques du SARS-CoV-2 en réponse aux phénotypes des cellules T ciblant des antigènes spécifiques.

L'étude: relier le phénotype des cellules T à la gravité de la maladie

L'étude a inclus 50 patients, tous avec l'apparition des symptômes 42,5 jours avant le début de l'étude. Il y avait 14 patients gravement malades dans l'unité de soins intensifs (USI) et 36 qui s'étaient rétablis sans maladie grave.

On s'attendait à ce que les patients en soins intensifs soient plus âgés que l'autre groupe. Dix et sept d'entre eux avaient respectivement des maladies cardiovasculaires et métaboliques. Le délai médian à l'admission du premier symptôme était de 5 jours et à l'admission en USI de 7 jours. Sur les 14, 11 ont nécessité une ventilation mécanique, 7 sur les 11 ont également nécessité une oxygénation de la membrane extracorporelle et 7 un traitement pour l'insuffisance rénale. Trois patients sont décédés dans les 2 semaines suivant la date de l'étude. Sur les 14, 12 ont retourné des tests négatifs pour le virus lors de la PCR pendant l'hospitalisation, mais 33/36 dans le groupe convalescent.

Nombre total et lymphocytes modifiés dans COVID-19 sévère

Le nombre total de leucocytes était différent entre les patients en soins intensifs et les patients en convalescence, l'altération la plus apparente étant des niveaux de neutrophiles plus élevés et un nombre de lymphocytes très bas chez les premiers. La numération différentielle des globules blancs a montré que toutes les sous-populations de lymphocytes étaient réduites, y compris les cellules NK, B et T des lignées CD4 et CD8 et les cellules T (Treg) régulatrices.

Cellules T dans COVID-19 sévère

La stimulation avec les principaux antigènes du SRAS-CoV-2 a identifié des cellules T spécifiques ciblant ce virus. Les réponses les plus élevées ont été observées dans la sous-population de lymphocytes T CD4 vers l'antigène N-terminal de pointe et la protéine de membrane virale VME1, puis l'antigène C-terminal de pointe et la protéine NCAP nucléocapside. Les lymphocytes T CD8 étaient moins fréquents et réagissaient principalement au pic N et au NCAP.

Un nombre plus élevé de lymphocytes T CD4 a été observé chez les patients (soins intensifs et convalescents) par rapport aux témoins, et les lymphocytes T CD8 étaient également plus fréquemment spécifiques du pic-N ou du CAP. Les patients récupérés qui présentaient des symptômes d'atteinte des voies respiratoires inférieures avaient le double des fréquences des lymphocytes T CD4 par rapport aux individus sans eux.

Les fréquences globales des lymphocytes T CD4 spécifiques étaient les plus élevées dans les COVID-19 sévères, mais les lymphocytes T CD4 non spécifiques étaient les plus faibles dans ce groupe. Les lymphocytes T CD8 spécifiques ont augmenté chez les patients des deux groupes, mais pas les cellules non spécifiques. Une autre différence entre les lymphocytes T CD4 et CD8 était dans le laps de temps. Ce dernier a montré une baisse à mesure que la durée depuis l'apparition des symptômes augmentait, mais pas le premier. Ainsi, dans l'ensemble, les chercheurs ont conclu que les patients atteints de COVID-19 sévère avaient des fréquences de lymphocytes T spécifiques élevées.

Fonctionnalité des cytokines des lymphocytes T dans COVID-19 sévère

La proportion de cellules T spécifiques produisant les trois cytokines IFNγ, IL-2 et TNFα était significativement plus faible chez les patients atteints d'une maladie grave que dans le groupe convalescent, tandis que les cellules en produisant deux, à savoir IL-2 et TNFα, étaient plus élevées.

Les lymphocytes T polyclonaux et spécifiques avaient des profils de cytokines différents, mais les deux présentaient également des différences dans les groupes convalescent et ICU. Les lymphocytes T CD4 polyclonaux chez les convalescents et les témoins ont montré une expression similaire des cytokines.

Cela signifie qu'en cas de maladie grave, l'expression des cytokines est limitée pour les lymphocytes T spécifiques et polyclonaux. Lorsque des lymphocytes T CD4 spécifiques exprimant CTLA-4 ont été mesurés, ils étaient plus élevés en USI que chez les patients en convalescence. La tendance était similaire pour les lymphocytes T CD8 polyclonaux, mais chez moins de patients.

Phénotype des lymphocytes T dans COVID-19 sévère

Les lymphocytes T CD4 et CD8 ont exprimé CTLA4 et PD1 à des niveaux plus élevés chez les patients en USI que chez les témoins ou les convalescents. Les lymphocytes T CD4 et CD8 proliférés récemment avec l'expression de Ki67 étaient plus élevés chez les patients en USI que dans les autres groupes.

Cellules T CD4 et anticorps spécifiques

Les IgA et IgG spécifiques étaient positives chez les patients COVID-19 sévères, et à des niveaux plus élevés que chez les patients convalescents. Dans ce dernier groupe, 83% et 69% avaient des IgG et IgA détectables. Des anticorps spécifiques étaient corrélés avec des cellules T CD4 spécifiques, mais pas avec des cellules T CD8 spécifiques.

Les cellules B étaient en général plus faibles chez les patients COVID-19 sévères, y compris les cellules naïves et à mémoire (à la fois celles qui avaient changé et celles qui ne l'avaient pas fait). Le nombre de plasmablastes (cellules CD38 B commutées) était cependant plus élevé dans ce groupe. Ainsi, ces cellules jouent un rôle crucial dans la production d'anticorps.

Implications et orientations futures

L'immunité spécifique en cas de maladie grave est donc clairement différente de celle des convalescents. L'étude suggère que la mesure des lymphocytes T CD4 spécifiques du virus peut permettre la différenciation des patients gravement et légèrement malades ainsi que de ceux qui sont infectés et non infectés.

Deuxièmement, il suggère que «les patients présentant une évolution sévère peuvent avoir dû induire des niveaux plus élevés d'immunité spécifique en raison d'une charge virale plus élevée ou de périodes prolongées de réplication virale active.»

Cela pourrait être dû à l'ensemencement du virus dans les poumons dans les maladies graves, par rapport à la restriction des voies aériennes supérieures dans les maladies bénignes. Le premier peut être favorisé par une charge virale élevée dans le nez et la gorge, ainsi que l'âge, le diabète ou l'obésité, qui favorisent tous l'aspiration de quantités microscopiques du virus. C'est peut-être la raison pour laquelle le premier a besoin de niveaux d'immunité spécifique plus faibles. Des anticorps à réaction croisée préexistants peuvent également moduler cela.

Troisièmement, une expression plus faible de CTLA-4 peut être en corrélation avec un meilleur contrôle viral et une expression plus élevée avec une infection persistante et plus grave. Le spectre limité des cytokines des cellules T spécifiques confirme l'hypothèse de l'induction primaire de l'immunité. Dans la réactivation, en revanche, lorsque les cellules évoluent vers une expression IFNγ exclusive, il y a une perte de cellules multifonctionnelles. Cela ne correspond pas à l'épuisement des cellules T, malgré plusieurs caractéristiques communes, en raison de la forte réponse des cellules T observée avec un potentiel de prolifération élevé.

Au lieu de cela, il pourrait être, suggèrent les chercheurs, «un mécanisme de contraction physiologique pour réguler à la baisse l'immunité spécifique après sa forte induction et pour compenser une immunopathologie excessive dans les poumons».

Enfin, les niveaux élevés de plasmablast et d'anticorps peuvent être corrélés à la capacité de neutralisation et à la clairance virale.

Cependant, le document conclut: « D'autres études devraient déterminer si les anticorps peuvent également contribuer à une amélioration dépendante des anticorps de l'entrée virale dans les cellules exprimant le récepteur Fc telles que les macrophages, ce qui conduit à une inflammation et des lésions pulmonaires accrues. »

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.