Des millions de personnes souffrent de psoriasis, une maladie auto-immune chronique qui provoque des plaques squameuses sur la peau et précède souvent le rhumatisme psoriasique. Bien qu’aucun remède n’existe, les traitements vont des crèmes topiques aux médicaments injectés qui bloquent l’inflammation. Pour améliorer les options de traitement, les scientifiques doivent mieux comprendre le dérèglement du système immunitaire qui conduit à ces lésions.
En utilisant une analyse génomique informatique avancée de cellules immunitaires à partir de modèles de souris, un chercheur de la Pritzker School of Molecular Engineering (PME) de l’Université de Chicago et ses collaborateurs ont découvert que, lorsqu’ils sont exposés à un déclencheur, certains types de cellules immunitaires modifient leur comportement en des moyens inattendus de produire les signaux protéiques qui causent des lésions.
La recherche, codirigée par Asst. Le professeur Samantha Riesenfeld, révèle de nouvelles voies sous-jacentes aux réponses immunitaires et pourrait finalement conduire à un meilleur traitement de la maladie.
Les résultats ont été publiés récemment dans la revue Nature.
Comprendre le comportement des cellules immunitaires
Les chercheurs, qui comprennent des collaborateurs de l’Université de Yale et du Broad Institute of MIT et de Harvard, ont cherché à mieux comprendre les cellules lymphoïdes innées (ILC), les cellules immunitaires qui résident dans les tissus barrières, tels que la peau et la muqueuse intestinale. Bien que moins nombreux que les cellules T – qui jouent un rôle central dans la réponse immunitaire adaptative du corps – les ILC détectent, intègrent, répondent et propagent rapidement les signaux, modulant ainsi les réponses immunitaires en aval.
Des études antérieures ont observé un type spécifique d’ILC dans les lésions cutanées et ont proposé leur importance dans la conduite du psoriasis, mais les origines de ces ILC et leur rôle restaient incertains. Pour découvrir quel était leur rôle, le groupe a utilisé une combinaison d’approches expérimentales et informatiques avancées.
Expérimentalement, les chercheurs ont stimulé l’inflammation cutanée chez des modèles murins en utilisant l’interleukine-23 (IL-23) – une cytokine impliquée dans la formation de lésions psoriasiques. Même chez les souris dépourvues de tous les lymphocytes T, les ILC pourraient encore conduire au psoriasis. Les scientifiques ont isolé des milliers d’ILC de la peau de souris au cours de l’induction de la maladie et ont profilé l’expression génique de ces cellules individuellement à l’aide d’un séquençage d’ARN unicellulaire.
Riesenfeld et ses collaborateurs ont ensuite utilisé des techniques d’apprentissage automatique sur ces données d’expression génique de haute dimension pour modéliser quantitativement le comportement des ILC avant et en réponse au traitement à l’IL-23.
Ils ont constaté que les CAL étaient engagées dans un éventail d’activités, sans être contraintes par des rôles précédemment identifiés. Leurs modèles suggèrent que les ILC de ce spectre ont une plasticité qui leur permet de répondre à la signalisation de l’IL-23 en modifiant les actions programmées, normalement considérées comme une partie stable de leur identité, pour produire les cytokines pathogènes qui induisent des lésions cutanées. Les scientifiques ont validé expérimentalement ces prédictions, en utilisant des souris génétiquement modifiées qui ont permis le suivi des destins de l’ILC.
Ces découvertes nous apprennent quelque chose de nouveau à la fois sur la façon dont le psoriasis apparaît et sur la façon dont un déclencheur inflammatoire peut modifier le comportement des cellules immunitaires. Nous pensons maintenant que les identités des cellules des ILC sont plus flexibles et moins prédéterminées qu’auparavant. Autrement dit, les cellules qui sont prédisposées à jouer un rôle peuvent faire quelque chose de très différent sous la contrainte. «
Asst. Prof. Samantha Riesenfeld
Une nouvelle approche pour comprendre le système immunitaire
L’approche expérimentale et informatique combinée peut être utilisée pour caractériser non seulement un gène ou une protéine, mais des programmes de transcription entiers de cellules immunitaires individuelles, qui peuvent, avec l’analyse appropriée, offrir des informations précieuses sur les modèles de réponse immunitaire.
« Comprendre comment les cellules hétérogènes s’intègrent et sont transformées par les signaux immunitaires est essentiel pour répondre aux questions fondamentales liées à la santé, telles que pourquoi une personne répond à un stimulus par une réaction inflammatoire, tandis qu’une autre la tolère », a déclaré Riesenfeld.
Fouillant dans une compréhension de base du fonctionnement de ces cellules, cette recherche suggère qu’un meilleur traitement du psoriasis pourrait finalement impliquer d’empêcher ces cellules de réponse précoce de devenir pathogènes.
Cette étude a été mise en ligne en février 2021 avant la publication finale en date du 1er avril 2021.
La source:
Référence du journal:
Bielecki, P., et coll. (2021) Les cellules lymphoïdes innées résidant dans la peau convergent vers un état effecteur pathogène. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03188-w.
