Des chercheurs de la faculté de médecine de l’université Duke étudient comment conserver les effets analgésiques des opioïdes tout en réduisant leur potentiel de dépendance. Dans une étude publiée dans Natureils signalent un pas vers cet objectif.
L’équipe a découvert qu’un petit groupe particulier de cellules cérébrales semble jouer un rôle important dans l’apprentissage de la récompense aux opioïdes, un processus qui peut jeter les bases de la dépendance. L’étude remet en question les conclusions d’études antérieures.
Les opioïdes peuvent soulager la douleur en se liant aux récepteurs de la moelle épinière et du système nerveux périphérique, réduisant ainsi le volume des signaux de douleur avant qu’ils n’atteignent le cerveau. Mais les opioïdes agissent également dans le cerveau lui-même, modifiant la libération de dopamine et d’autres produits chimiques qui modifient la façon dont une personne interprète la douleur.
« Vous pouvez toujours ressentir la douleur, mais cela ne vous dérange pas », a déclaré Mike Tadross, MD, PhD, professeur adjoint de neurochirurgie et auteur principal de l’étude. « C’est comme si vous vous tordiez la cheville en fuyant un ours ; vous ressentez la douleur, mais vous ne vous en souciez pas. Ce type d’analgésie est propre aux opioïdes. »
Mais ces effets comportent des risques. Le cerveau peut apprendre à associer le médicament aux résultats souhaités – un processus appelé apprentissage par récompense. Ces leçons peuvent conduire à rechercher la drogue, ce qui peut contribuer à la dépendance.
Chez la souris, Tadross et ses collègues, dont Aryana Yousefzadeh, PhD, associée postdoctorale, ont découvert que le contrôle des effets de la morphine dans un groupe de neurones qui libèrent un produit chimique appelé acétylcholine empêchait les associations liées aux médicaments qui sont à la base de l’apprentissage de la récompense. Mais le blocage de la morphine dans ces neurones n’a pas interféré avec ses effets analgésiques ni avec sa capacité à augmenter la dopamine dans le cerveau.
« Ce qui est unique dans notre étude, c’est qu’elle montre que l’élévation de la dopamine peut être séparée de la préférence acquise en matière de drogue », a déclaré Tadross. « La dopamine ne suffit pas à elle seule ; l’apprentissage par la récompense des opioïdes semble également nécessiter une baisse de l’acétylcholine, contrôlée par un petit centre cholinergique. »
« C’est vraiment excitant car cela suggère que vous pourriez conserver de nombreux avantages des opioïdes – même en leur permettant de faire ce que les opioïdes font si bien : changer la façon dont la douleur est perçue dans le cerveau – tout en les rendant potentiellement moins addictifs. »
Le langage des neurotransmetteurs
Les neuroscientifiques classent souvent les neurones selon les neurotransmetteurs qu’ils libèrent. « C’est comme la langue qu’ils parlent », a déclaré Tadross.
La plupart des gens connaissent la dopamine, souvent appelée la « récompense » chimique du cerveau. Les opioïdes déclenchent des poussées de dopamine dans une région du cerveau appelée noyau accumbens, qui joue un rôle important dans la motivation, l’émotion et l’apprentissage. Parce que la dopamine augmente lorsque des opioïdes sont pris, les scientifiques la considèrent depuis longtemps comme un moteur majeur de l’apprentissage de la récompense des opioïdes.
Mais tous les neurones du noyau accumbens ne parlent pas le même « langage » chimique. Certains communiquent en utilisant l’acétylcholine et, depuis des années, leur rôle dans la dépendance est incertain.
Des études antérieures examinant ces neurones cholinergiques suggéraient qu’ils n’étaient pas essentiels à l’apprentissage de la récompense opioïde. Les chercheurs sont parvenus à cette conclusion en utilisant des techniques génétiques qui ont éliminé définitivement les récepteurs opioïdes des cellules à la naissance, ce qui a conduit de nombreux scientifiques à se concentrer sur d’autres parties du cerveau.
Tadross soupçonnait que la situation pourrait être différente si les récepteurs pouvaient être bloqués temporairement. À l’aide d’un outil de ciblage moléculaire appelé DART, développé dans son laboratoire, l’équipe a créé une version du médicament d’inversion des opioïdes, la naloxone, qui agissait uniquement sur les neurones cholinergiques du noyau accumbens tout en laissant intacte la signalisation des opioïdes ailleurs.
Le résultat ? Les souris n’ont plus développé de préférence pour une chambre où elles recevaient de la morphine, une mesure largement utilisée pour l’apprentissage par récompense. Mais ils ont quand même obtenu un soulagement de la douleur.
Cette découverte surprenante suggère que la baisse de la libération d’acétylcholine induite par les opioïdes par ce petit groupe de neurones pourrait jouer un rôle essentiel en aidant le cerveau à former des associations enrichissantes avec les opioïdes.
Tadross a déclaré que ces études antérieures n’avaient probablement pas constaté l’effet, car le cerveau compensait les changements génétiques au fil du temps.
« Nous avons essentiellement répété la même expérience, mais avec de meilleurs outils », a-t-il déclaré.
Le noyau accumbens est une région cérébrale évolutive ancienne partagée par les souris et les humains. Bien que l’étude ait été menée chez la souris, cette similarité laisse penser que le même mécanisme pourrait influencer les effets des opioïdes chez l’homme. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si c’est le cas – et si le mécanisme peut être ciblé en toute sécurité avec un médicament.
