Dans une étude récente publiée dans le Immunité journal, les chercheurs ont exploré les connaissances actuelles sur le mécanisme employé par les vaccins à acide ribonucléique messager (ARNm) pour déclencher l’activation immunitaire innée.
Les vaccins à ARNm modifiés par nucléoside utilisés contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) comprennent le BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) et l’ARNm-1273 (Moderna). Ces nanoparticules d’ARNm-lipides modifiées par des nucléosides contenant des vaccins à base de lipides ionisables (iLNP) ont montré une grande efficacité pour générer des réponses immunitaires adaptatives spécifiques aux pics, en particulier des anticorps neutralisants pour l’induction d’une immunité protectrice contre le COVID-19. Cependant, des recherches supplémentaires sont essentielles pour comprendre les différentes composantes de l’immunité innée nécessaires pour générer des réponses immunitaires protectrices.
Étude : Mécanismes immunitaires innés des vaccins à ARNm. Crédit d’image : MattLphotography / Shutterstock
Profil pharmacocinétique des vaccins ARNm-iLNP modifiés par nucléoside
Les vaccins ARNm-iLNP se dispersent dans le corps en fonction de la formulation et du mode d’administration de l’iLNP. L’administration du vaccin ARNm COVID-19 dans le muscle deltoïde humain a probablement entraîné la production d’antigènes observée au site d’injection et le drainage des ganglions lymphatiques apicaux, axillaires et supraclaviculaires (LN). Une biodistribution comparable est observée pour les types de vaccination standard, comme les sous-unités protéiques avec adjuvant.
En fonction de la dose d’ARNm, de la protéine codée, du type d’iLNP et de la méthode d’administration de l’ARNm-iLNP, la synthèse des protéines après l’injection d’ARNm-iLNP commence tôt et culmine rapidement après quatre à 24 heures avant de décliner progressivement. Ces événements peuvent durer quelques jours ou plus d’une semaine. L’ARNm codant pour les pointes et la protéine de pointe sont détectés dans les centres germinatifs (GC) présents dans les LN axillaires drainants des personnes vaccinées jusqu’à 60 jours après la deuxième dose de vaccin ARNm-1273 ou BNT162b2. Cependant, la durée pendant laquelle l’expression de l’antigène dure nécessite une enquête plus approfondie.
Les vaccins ARNm-iLNP modifiés par nucléoside génèrent des réponses significatives des cellules auxiliaires folliculaires T (Tfh) tout en formant des GC nécessaires pour produire des anticorps avec une persistance et une affinité élevées. Dans les LN drainants des patients vaccinés avec le BNT162b2, les réponses cellulaires Tfh et GC-B persistent jusqu’à six mois après la deuxième dose d’ARNm avant d’aboutir à la production de cellules B mémoire mûries par affinité avec des plasmocytes résidant dans la moelle osseuse. Les vaccins à ARNm COVID-19 génèrent des cellules Tfh spécifiques de l’antigène, des cellules T CD4+, une polarisation T helper 1 (Th1) et des cellules T CD8+ productrices d’IFN-g qui sont traçables jusqu’à six mois après la vaccination de rappel.
La majorité des cellules immunitaires qui infiltrent les sites d’injection sont des neutrophiles. Les neutrophiles peuvent facilement internaliser les iLNP marqués par fluorescence, mais leur synthèse de la protéine rapporteur codée est inadéquate. Par conséquent, il est possible que les neutrophiles combattent d’autres cellules immunitaires pour l’absorption du vaccin ARNm-iLNP. Au contraire, les sous-ensembles de cellules dendritiques (CD) et les monocytes acquièrent et traduisent efficacement les ARNm-iLNP. Parallèlement, l’équipe a observé que l’examen de séquençage d’ARN unicellulaire des LN drainants de souris vaccinées par BNT162b2 a détecté la présence d’ARNm de pointe dans les cellules myéloïdes DC, macrophages et monocytes.
Les monocytes activés, les DC et les macrophages font partie des types de cellules essentielles qui provoquent l’absorption de l’ARNm-iLNP, la synthèse des protéines et la présentation des antigènes dans le tissu lymphoïde pour faciliter la réponse immunitaire adaptative.
Immunosensibilité à l’ARNm non modifié et modifié par les nucléosides
Les trois types de base de détection immunitaire innée pour l’ARNm synthétique comprennent (1) l’identification dépendante de l’uridine de différentes espèces d’ARN, (2) la détection d’ARN double brin (ARNdb) et (3) l’identification de l’extrémité 5 ‘de l’ARNm si il n’est pas correctement plafonné. Malheureusement, il existe actuellement un manque important de recherche évaluant directement l’immunogénicité et l’efficacité des différentes plateformes de vaccination par ARNm.
Les nucléosides modifiés peuvent inhiber l’activation de nombreux capteurs d’ARNdb, tels que le récepteur de type Toll 3 (TLR3), la 2′-5′-oligoadénylate synthétase (OAS), la protéine kinase R (PKR), la protéine 5 associée à la différenciation du mélanome (MDA5) , et le gène I inductible par l’acide rétinoïque (RIG-I). De plus, la détection d’ARN contenant de l’uridine est corrélée à une expression accrue de cytokines pro-inflammatoires, en particulier les interférons de type I (IFN), qui stimulent davantage l’expression du capteur d’ARN et peuvent bloquer l’expression de l’antigène à partir de l’ARNm par les actions de PKR et OAS.
Même si les nucléosides modifiés présentent certains avantages, l’ARNm non modifié est également capable d’obtenir une expression significative des protéines et des réponses de neutralisation des anticorps. CureVac a conçu une technique d’ingénierie de séquence pour échapper à la détection via les récepteurs de reconnaissance de formes en modifiant l’utilisation des codons avec des substitutions synonymes qui limitent l’uridine et améliorent la teneur en GC, encourageant une expression et une immunogénicité robustes de l’antigène.
Vaccins ARNm-iLNP de nouvelle génération
Compte tenu du composant ARNm, l’altération du nucléoside m1J semble améliorer la tolérance du vaccin ARNm-iLNP chez l’homme en réduisant la reconnaissance immunitaire innée, avec des avantages potentiels liés à l’immunité adaptative et à l’efficacité de la traduction. En outre, plusieurs recherches démontrent que les vaccins ARNm-iLNP modifiés par les nucléosides peuvent produire efficacement une réponse IFN de type I temporaire, indiquant le potentiel d’activation complémentaire ou synergique du système immunitaire inné avec le composant ARNm. Fait intéressant, cela a montré que la voie de signalisation MDA5-IFN-a est essentielle pour la réponse des lymphocytes T CD8+ à la vaccination des souris avec BNT162b2.
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que pendant la pandémie de COVID-19, la plateforme d’ARNm-iLNP modifié par les nucléosides représentait une percée significative dans le développement de vaccins qui s’est avérée être une aubaine au milieu de la pandémie. Les chercheurs prévoient que ces progrès se traduiront par l’évolution des ARNm-iLNP ayant une efficacité, une tolérabilité et une sécurité accrues par rapport à l’ARNm-1273 et au BNT162b2.
