Un article de revue approfondie décrivant la coagulopathie liée à la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a récemment été publié dans la revue Revues Nature Immunologie.
Perspective : Comprendre la coagulopathie associée à la COVID-19. Crédit d’image : NIAID
Sommaire
Arrière plan
L’hyperinflammation et l’hypercoagulation sont deux caractéristiques majeures du COVID-19, une nouvelle maladie causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Chez les patients COVID-19 gravement malades, la coagulopathie s’est avérée associée à une lésion ou à une défaillance multiviscérale, ce qui augmente à son tour le risque de mortalité.
Les interactions complexes entre le système immunitaire inné, les voies de coagulation et fibrinolytiques et les cellules endothéliales vasculaires sont collectivement responsables de la coagulopathie liée au COVID-19.
Dysfonctionnement vasculaire alvéolaire dans COVID-19
L’endothélium vasculaire agit comme un système antithrombotique en sécrétant diverses molécules qui empêchent l’activation et la coagulation des plaquettes. Dans COVID-19, on pense qu’un système antithrombotique vasculaire dérégulé est responsable de l’hypercoagulation et de la vasculopathie, qui sont des conditions potentiellement mortelles.
Le SRAS-CoV-2 infecte les pneumocytes de type II dans les poumons et provoque des lésions vasculaires alvéolaires. De plus, dans certains cas, il a été observé que le virus infecte directement les cellules endothéliales pour induire un dysfonctionnement endothélial vasculaire. Collectivement, ces conditions entraînent des réponses immunitaires et inflammatoires anormales.
Il est bien établi que le SRAS-CoV-2 infecte les cellules épithéliales respiratoires en interagissant avec l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) du récepteur de la membrane cellulaire. Dans des conditions physiologiques normales, l’ACE2 régule le système rénine-angiotensine et le système kallicréine-kinine. Les kinines sont des peptides vasoactifs qui augmentent la perméabilité vasculaire.
L’interaction entre le SRAS-CoV-2 et l’ACE2 entraîne une réduction de l’expression de surface cellulaire de l’ACE2 au site d’infection. Cela conduit en outre à l’activation du système kallikréine-kinine, à l’induction de la perméabilité vasculaire, à l’accumulation de liquide et à des lésions organiques.
COVID-19 et barrière hémato-encéphalique
Outre les maladies respiratoires, le COVID-19 est associé à un large éventail de symptômes neurologiques. Dans l’analyse d’autopsie des patients COVID-19, des microthrombi et des microinfarctus ont été observés dans le cerveau.
Quelques études ont suggéré que le SRAS-CoV-2 infecte directement le tissu cérébral pour induire des conséquences neurologiques. Cependant, la majorité des études ont mis en évidence l’implication de mécanismes indirects. Selon ces études, des protéines virales, telles que la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, traversent la barrière hémato-encéphalique et déclenchent une réponse immunitaire innée et une hyperinflammation dans les cellules endothéliales microvasculaires du cerveau.
La principale protéase du SRAS-CoV-2 contribue à la neuropathologie en clivant le modulateur essentiel NF-κB (NEMO) dans les cellules endothéliales, entraînant un dysfonctionnement endothélial vasculaire. Collectivement, tous ces facteurs contribuent à l’hypercoagulation, à la thrombose et aux pathologies cérébrales chez les patients COVID-19.
Hyperinflammation et coagulopathie
Les neutrophiles sont des composants vitaux du système immunitaire inné. Ces cellules immunitaires phagocytaires contribuent à la clairance virale de la phase précoce en formant des pièges extracellulaires de neutrophiles, qui sont des structures en forme de toile constituées de protéines antimicrobiennes, d’enzymes oxydantes, de coagulants et de facteurs du complément. Dans COVID-19, des niveaux accrus de pièges extracellulaires de neutrophiles se sont avérés associés à l’hypercoagulation et à la thrombose.
L’hyperactivation induite par le SRAS-CoV-2 du système du complément peut entraîner une hypercoagulation et une hyperinflammation via des boucles de rétroaction positives entre le complément, les neutrophiles, les pièges extracellulaires des neutrophiles et la coagulation.
Dysfonctionnement plaquettaire, hypercoagulation et dysrégulation de la protéine C dans la coagulopathie liée au COVID-19
Le COVID-19 est associé à une activation plaquettaire accrue et à une agrégation plaquettaire-neutrophile et plaquette-monocyte. Alors que les agrégats plaquettaires-neutrophiles se fixent facilement à la paroi des vaisseaux sanguins et libèrent des médiateurs pro-thrombotiques et pro-inflammatoires, les agrégats plaquettaires-monocytes favorisent l’hypercoagulation en augmentant l’expression du facteur tissulaire monocyte.
L’altération induite par le SRAS-CoV-2 du transcriptome plaquettaire pourrait être responsable de l’hyperactivité plaquettaire dans le COVID-19. Cependant, on ne sait pas si les modifications transcriptomiques sont associées à une infection virale directe des plaquettes ou à une hyperinflammation induite par le virus.
Le COVID-19 est associé à une activité accrue de la voie de coagulation et à une activité réduite de la voie fibrinolytique. Ces deux processus peuvent contribuer collectivement à la coagulopathie. Les gènes codant pour la coagulation et les protéines fibrinolytiques ont montré des expressions différentielles chez les patients COVID-19.
Il devient de plus en plus évident que de faibles niveaux de protéine C sont associés à la gravité et à la mortalité chez les patients hospitalisés COVID-19. Il a été observé que l’excrétion de thrombomoduline endothéliale est associée à une dérégulation de la voie de la protéine C, entraînant une hyperinflammation et une hypercoagulation.
Modèles animaux COVID-19 pour étudier la coagulopathie
Le SRAS-CoV-2 adapté aux souris a été développé pour infecter des souris de type sauvage qui expriment l’ACE2 murin. Ce modèle de souris récapitule certaines caractéristiques de la coagulopathie observée chez les patients COVID-19 et pourrait donc servir d’outil utile pour déchiffrer les mécanismes et identifier de nouvelles thérapies.
Des souris transgéniques exprimant l’ACE2 humain ont été développées pour imiter l’évolution clinique du COVID-19. Ce modèle de souris fournit une excellente plate-forme pour étudier la neuroinvasion et les neuropathologies ultérieures, y compris la méningo-encéphalite, la thrombose, l’hémorragie et la vascularite.
D’autres modèles animaux appropriés pour étudier la coagulopathie liée au COVID-19 comprennent les hamsters et les primates non humains, les macaques rhésus et les singes verts africains.
