Tirzepatide, un médicament approuvé pour le diabète et sur la voie rapide pour être approuvé comme thérapie de perte de poids, fonctionne grâce à une capacité unique à activer deux mécanismes différents que le corps utilise pour contrôler la sécrétion d’insuline et l’équilibre énergétique, rapportent les chercheurs de Duke Health.
La découverte, rapportée le 5 juin dans le journal Métabolisme naturelest la première étude à utiliser des cellules de donneurs humains pour démontrer comment le tirzepatide stimule la sécrétion d’insuline, une action importante utilisée par ce médicament pour abaisser la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2.
« Comprendre le potentiel des médicaments qui ciblent plus d’un mécanisme ouvre un tout nouveau monde de découverte pour de meilleurs médicaments contre la perte de poids et le diabète », a déclaré l’auteur principal Jonathan Campbell, Ph.D., professeur agrégé aux départements de médecine et de pharmacologie et Biologie du cancer à la Duke University School of Medicine et membre du Duke Molecular Physiology Institute.
Tirzepatide est commercialisé sous le nom de marque Mounjaro. Elle et des thérapies similaires sont connues sous le nom d’agonistes des récepteurs, ce qui signifie qu’elles se lient à un certain récepteur dans les cellules, déclenchant une action spécifique que cette cellule doit effectuer. Il existe une longue histoire de thérapies contre le diabète qui ciblent le récepteur GLP-1 (glucagon-like peptide-1).
Pour les personnes atteintes de diabète de type 2, ces médicaments à base de GLP-1 rétablissent la production d’insuline et abaissent la glycémie. Les thérapies permettent également aux personnes qui prennent le médicament de se sentir rassasiées plus longtemps et réduisent l’appétit, ce qui entraîne une perte de poids au fil du temps. Cela a rendu les thérapies basées sur le GLP-1 très attrayantes pour le traitement du diabète et de l’obésité.
Le tirzepatide est unique dans cette classe de médicaments, en ce sens qu’il cible non seulement le récepteur GLP-1, mais également un récepteur supplémentaire du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP). En théorie, ce récepteur supplémentaire donne au médicament une plus large gamme d’activité à l’intérieur du corps.
Cependant, le récepteur GIP a toujours été négligé en tant que cible des maladies métaboliques, certaines personnes proposant même de bloquer ce récepteur plutôt que de l’activer. Cette histoire a alimenté la spéculation de certains dans le domaine selon laquelle l’activité du tirzepatide au niveau du récepteur GIP n’était pas importante, ce qui en déduit que le tirzepatide fonctionnait comme un « super » agoniste du récepteur GLP-1.
Campbell et ses collègues s’attendaient à l’origine à trouver que la majeure partie de l’activité du tirzepatide se situait au niveau du récepteur GLP-1. Mais dans des expériences utilisant des cellules d’îlots de cadavres donnés, ils ont découvert que c’était le récepteur GIP qui était indispensable à la sécrétion d’insuline qui se produisait lorsque les îlots étaient stimulés avec du tirzepatide.
Ils ont également découvert que le tirzepatide stimulait la production de glucagon, une autre hormone des îlots. Le GIP stimule la sécrétion de glucagon, tandis que le GLP-1 l’inhibe. La découverte que le tirzepatide stimule la sécrétion de glucagon est une preuve supplémentaire que ce médicament a une activité importante au niveau du récepteur GIP.
Parce que notre travail montre que le tirzepatide est un véritable agoniste multi-récepteur, et pas seulement un agoniste du récepteur super-GLP-1, il valide le potentiel d’utilisation de molécules uniques ayant une activité sur plus d’un récepteur comme approche viable pour traiter les maladies métaboliques. L’extension de ces études aux types de cellules qui contrôlent l’appétit et le poids corporel devrait être une direction future importante et passionnante. »
Jonathan Campbell, professeur agrégé, médecine et pharmacologie et biologie du cancer, Duke University School of Medicine
En plus de Campbell, les auteurs de l’étude incluent Kimberley El, Jonathan D. Douros, Francis S. Willard, Aaron Novikoff, Ashot Sargsyan, Diego Perez-Tilve, David B. Wainscott, Bin Yang, Alex Chen, Donald Wothe, Callum Coupland, Mattias Tschöp, Brian Finan, David A. D’Alessio, Kyle W. Sloop et Timo D Müller.
L’étude a reçu le soutien financier des Instituts nationaux du diabète et des maladies digestives et rénales (K01 DK132461, R01 DK123075, DK125353, DK046492), du Conseil européen de la recherche (n° 695054), de la Fondation allemande pour la recherche (DFG TRR296, TRR152, SFB1123 et GRK 2816/1), le Centre allemand de recherche sur le diabète, le Conseil européen de la recherche (n° 101044445), la Helmsley Charitable Trust Foundation et les subventions initiées par les chercheurs d’Eli Lilly, Novo Nordisk et Proteostasis.
Tirzepatide est fabriqué par Eli Lilly and Company. Le groupe Campbell reçoit des fonds pour la science fondamentale de Novo Nordisk et Eli Lilly. Des divulgations supplémentaires sont reconnues dans l’étude.
