La kétamine a une courte demi-vie d’environ trois heures chez l’homme et de 13 minutes dans les modèles murins de dépression. Cependant, l’activité antidépressive de la kétamine peut être maintenue pendant au moins 24 heures jusqu’à 14 jours chez l’homme et au moins 24 heures chez la souris.
Dans une étude récente publiée dans Natureles chercheurs discutent des mécanismes responsables des effets antidépresseurs soutenus de la kétamine en examinant les propriétés biophysiques des interactions avec le récepteur de la kétamine-N-méthyl-d-aspartate (NMDAR).
Étude: Effet antidépresseur soutenu de la kétamine grâce au piégeage du NMDAR dans la LHb. Crédit d’image : Photographie Sonis/Shutterstock.com
Une dose unique de kétamine provoque des effets antidépresseurs durables
Dans la présente étude, les chercheurs examinent les effets comportementaux soutenus de la kétamine à l’aide du modèle murin de stress de contention chronique (CRS). À cette fin, les souris ont été exposées à 14 jours de stress de contention, après quoi elles ont été traitées avec une dose unique de kétamine.
Le test de nage forcée (FST) et le test de préférence au saccharose (SPT) ont ensuite été utilisés pour évaluer les comportements de type dépressif chez les souris. La spectrométrie de masse en tandem par chromatographie liquide (LC-MS/MS) a été utilisée pour quantifier les concentrations plasmatiques et cérébrales de kétamine à une heure, 24 heures, trois jours et sept jours.
Par rapport aux souris traitées avec une solution saline, le traitement à la kétamine a réduit de manière significative le temps d’immobilité dans le FST et a augmenté la préférence pour l’eau de saccharose dans le SPT à une et 24 heures. Malgré ces améliorations du comportement dépressif, au bout d’une heure, les concentrations cérébrales et plasmatiques de kétamine ont diminué de manière significative jusqu’à atteindre des niveaux insuffisants pour inhiber les NMDAR. Pris ensemble, ces résultats concordent avec les rapports précédents sur la courte demi-vie mais les effets comportementaux soutenus de la kétamine.
Quel est le rôle de la suppression de la LHb dans les effets antidépresseurs de la kétamine ?
L’activité neuronale spontanée dans des tranches de cerveau d’habenula latérale coronale (LHb) de souris CRS a été mesurée à une heure, 24 heures et trois jours. À cette fin, une activation en rafale significativement plus élevée des neurones LHb a été observée chez les souris CRS par rapport aux souris de type sauvage.
Une heure après une dose unique de kétamine, le pourcentage de neurones en rafale a été réduit à 13 %, ce qui est comparable aux 40 % observés chez les souris traitées avec une solution saline. Au bout de 24 heures, le pourcentage de neurones déclenchés en rafale restait faible, à 44 % et 24 %, respectivement, dans les cerveaux de souris traités avec une solution saline et de la kétamine.
Ainsi, une dose unique de kétamine dans un modèle murin de dépression conduit à une inhibition soutenue de l’activité d’éclatement de la LHb. Ce mécanisme a été exploré plus en détail en examinant la durée pendant laquelle une dose unique de kétamine peut bloquer les courants NMDAR dans les tranches cérébrales de LHb. À cette fin, une électrode stimulante a été placée sur les tranches et des courants postsynaptiques excitateurs (eEPSC) ont été enregistrés.
Dans le but de mieux comprendre le rôle de la LHb dans les effets antidépresseurs de la kétamine, les chercheurs ont effectué une perfusion bilatérale de kétamine ou d’une substance témoin dans la LHb de souris et ont ensuite évalué leurs symptômes de type dépressif. Des effets antidépresseurs ont été observés dans le FST et le SPT à 24 heures, ces effets se prolongeant jusqu’à sept jours après la perfusion de kétamine, démontrant ainsi qu’une perfusion localisée de kétamine produit des effets antidépresseurs prolongés.
Une et 24 heures après le traitement à la kétamine, une réduction significative du rapport NMDAR-eEPSC et AMPAR-eEPSC a été observée. Même après que les tranches de LHb aient été lavées dans du liquide céphalo-rachidien artificiel (ACSF) sans kétamine, les NMDAR ont continué à présenter une forte inhibition, indiquant ainsi que la kétamine pourrait être piégée dans les pores du canal NMDAR, plutôt que d’être endocytosée, et incapable d’être éliminée. De plus, le blocage complet du NMDAR a entraîné une récupération plus lente des neurones.
La concentration ambiante de kétamine semble réguler fortement la liaison et la déliaison des canaux NMDAR. Plus précisément, une concentration plus faible de kétamine ambiante inférieure à la constante de dissociation entraîne une dissociation accrue, tandis que des concentrations ambiantes plus élevées conduisent à une liaison plus importante.
Ce phénomène a été utilisé dans le but de réduire la dose de kétamine nécessaire pour obtenir des effets durables en bloquant les NMDAR de LHb après un traitement à la kétamine. À cette fin, les chercheurs ont injecté à des souris CRS 5 mg/kg de kétamine et ont ensuite stimulé la voie LH-LHb. Cela a conduit à une augmentation de la liaison NMDAR à la kétamine et à une récupération plus lente des réponses NMDAR, étendant ainsi les avantages thérapeutiques de ce traitement combiné.
Conclusions
Les résultats de l’étude démontrent que l’exploitation de l’équilibre dynamique des interactions kétamine-NMDAR en ouvrant les NMDAR locaux à des concentrations plasmatiques variables de kétamine et en activant les neurones LHb pourrait aider à étendre les effets antidépresseurs du traitement à la kétamine. in vivo.
Un récent essai clinique de phase III a rapporté que l’AXS-05, un inhibiteur du NMDAR, utilisait un mécanisme d’inhibition du piégeage des pores pour améliorer efficacement la dépression. Bien que l’efficacité clinique de l’AXS-05 ne soit pas comparable à celle de la kétamine, les résultats de ses essais, combinés aux observations de l’étude actuelle, suggèrent que les caractéristiques pharmaceutiques distinctes de la kétamine sont cruciales pour ses effets antidépresseurs. Ainsi, l’optimisation des propriétés pharmaceutiques spécifiques des inhibiteurs du NMDAR pourrait faciliter le développement de nouveaux traitements antidépresseurs.
