La recherche révèle comment les protéines bactériennes d’adhésion de surface initient des mutations dans les cellules du côlon, mettant ainsi en évidence des cibles potentielles pour les stratégies de prévention du cancer.
Dans une étude récente publiée dans Natureles scientifiques ont utilisé des modèles murins pour étudier comment certaines bactéries, comme Escherichia coli souches qui contiennent une polykétide synthase (svp) les enzymes codant pour les îles qui produisent la génotoxine de colibactine pourraient augmenter le risque de cancer colorectal.
L'étude a examiné si le blocage des mécanismes de liaison de la toxine pourrait prévenir le cancer colorectal.
Sommaire
Arrière-plan
Le cancer colorectal touche plus de deux millions de personnes dans le monde chaque année et constitue l’une des principales causes de mortalité associée au cancer. Des études montrent que la maladie est liée aux modes de vie occidentaux consistant en une activité physique inadéquate et une alimentation malsaine, et que l'incidence du cancer colorectal est en augmentation, en particulier chez les personnes de moins de 50 ans. Il existe des preuves solides soutenant le rôle de la dysbiose du microbiome intestinal et de certaines bactéries spécifiques dans la promotion du cancer colorectal.
Souches pathogènes de E. coli et Fusobactérie nucléatum ont été identifiés comme facteurs de risque de cancer colorectal. Certaines souches de E. coli sont connus pour porter des gènes qui permettent la production de colibactine. Cette toxine provoque des dommages à l’acide désoxyribonucléique (ADN) et s’est avérée liée à la fois aux maladies inflammatoires de l’intestin et au cancer colorectal. Cela suggère également que l’inflammation induite par les bactéries pourrait potentiellement aggraver la progression du cancer colorectal.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié les mécanismes de liaison par lesquels la toxine colibactine produite par svp+ E. coli La souche 11G5 provoque des cassures double brin de l'ADN et un arrêt du cycle cellulaire afin de mieux comprendre comment ces souches bactériennes pathogènes contribuent au développement du cancer colorectal.
Des études sur des organoïdes intestinaux humains ont montré que la colibactine se lie directement à l'ADN, provoquant des mutations souvent détectées chez les patients atteints d'un cancer colorectal. Cependant, les processus qui permettent svp+ E. coli le contact direct avec les cellules intestinales et les mécanismes par lesquels la colibactine atteint l’ADN de la cellule hôte restent flous.
Pour étudier comment svp+ E. coli pourrait contribuer au cancer colorectal, les chercheurs ont mené une série d’expériences en utilisant des modèles murins et des cellules en culture. Ils ont utilisé un modèle de souris présentant une barrière intestinale altérée pour étudier les interactions entre svp+ E. coli les taches et la muqueuse intestinale. Les souris ont été exposées par voie orale au svp+ E. coli souche pour observer le développement de tumeurs liées à une infection bactérienne.
Des méthodes histopathologiques et une immunocoloration ont été réalisées sur des échantillons de tissus après quatre semaines pour évaluer la charge tumorale, quantifier E. coli présence et évaluer les niveaux d’invasion dans le côlon. La taille des colonies bactériennes et leur localisation dans l’épithélium intestinal ont été examinées par microscopie électronique à balayage.
Les niveaux d’inflammation ont été déterminés en analysant les marqueurs inflammatoires tels que le ligand 1 de la chimiokine du motif CXC (CXCL1) et les interleukines (IL) 17A et 1β. De plus, une analyse transcriptomique a été réalisée pour examiner l’expression de gènes liés à la tumeur dans les cellules épithéliales et immunitaires du côlon.
De plus, les chercheurs ont utilisé des mutants svp+ E. coli 11G5 qui manquaient de colibactine, ou de l'un des deux gènes d'adhésine fimbriale bactérienne FimH ou FimlH, et l'ont comparé à la souche 11G5 de type sauvage pour évaluer leur capacité à se lier aux cellules épithéliales et à provoquer des dommages à l'ADN. L'étude a également utilisé des cultures de cellules du côlon humain pour mesurer les dommages causés à l'ADN. in vitro analyses de dommages impliquant l’immunofluorescence et la cytométrie en flux.
Résultats
L'étude a révélé que l'infection par le svp+ E. coli La souche 11G5 a favorisé la progression du cancer colorectal chez les souris dont les barrières intestinales étaient affaiblies. Les souris infectées par le svp+ E. coli La souche 11G5 a développé des indicateurs liés à la tumeur plus graves, tels qu'un caractère invasif de la tumeur plus élevé et une augmentation du poids du côlon, que les souris témoins, qui n'avaient pas de barrière intestinale altérée.
De plus, par rapport à la souche témoin de E. coliqui est resté dans la lumière intestinale, le svp+ E. coli La souche 11G5 était capable d'adhérer fortement aux cellules épithéliales et d'envahir la muqueuse intestinale, formant de grandes colonies bactériennes directement associées aux cellules épithéliales du côlon. Cela suggérait que le svp+ E. coli La souche 11G5 a favorisé la progression du cancer colorectal en infiltrant le tissu colique.
Les souris infectées ont également montré des niveaux plus élevés de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-17A, l'IL1β et le CXCL1. L’analyse transcriptomique a également révélé l’activation de voies favorisant le développement de la tumeur, telles que les voies de transition épithéliale-mésenchymateuse.
Cependant, seules les souris infectées par les souches productrices de colibactine de E. coli 11G5 ont pu causer des dommages accrus à l’ADN. De plus, les gènes bactériens de l’adhésine fimbriale se sont révélés essentiels aux effets favorisant les tumeurs de svp+ E. coli 11G5 puisque les souches mutantes dépourvues des gènes d'adhésine n'ont pas réussi à s'attacher étroitement aux cellules épithéliales. Les souris infectées par les souches mutantes FimH et FimlH ont présenté une croissance tumorale réduite, une invasion épithéliale plus faible et moins de dommages à l'ADN.
Conclusions
En conclusion, l'étude a rapporté que la progression du cancer colorectal liée à l'infection par svp+ E. coli nécessitait la forte adhésion des bactéries aux cellules épithéliales du côlon et l’induction de dommages à l’ADN par la colibactine. Le ciblage des adhésines bactériennes telles que FimH et FimlH pourrait fournir des stratégies thérapeutiques potentielles pour ralentir la progression bactérienne du cancer colorectal.
