Une pizza avec 30 livreurs devrait être en mesure de livrer beaucoup de pizzas – si leurs voitures ne se décomposent pas en chemin. De même, les gènes qui produisent beaucoup de molécules d'ARN messager (ARNm) peuvent construire beaucoup de protéines – si ces molécules ne s'effondrent pas avant que le travail ne soit terminé.
À l'intérieur de presque toutes les cellules humaines se trouve l'ADN, un manuel d'instruction complet pour construire et maintenir le corps. Les gènes de ce manuel contiennent les instructions de fabrication de protéines. Mais ces instructions doivent se déplacer du noyau de la cellule, où la vie de l'ADN, vers la région extérieure de la cellule – le cytoplasme – où les protéines sont réellement fabriquées.
C'est là que l'ARNm entre en jeu. Comme un messager, il copie les instructions de l'ADN dans le noyau et les transporte dans la machinerie de fabrication de protéines. Plus d'ARNm signifie généralement plus de protéines – à moins que l'ARNm est instable et se décompose trop rapidement.
« Chaque ARNm doit mourir à la fin », explique Xinshu Xiao, professeur de biologie intégrative et de physiologie à l'UCLA et auteur principal d'un nouvel article publié dans Génétique de la nature. « Il est produit, il fait son travail, puis il est détruit. Mais la plupart des recherches se sont concentrées sur la façon dont l'ARNm est fait. Il a beaucoup moins été accordé à la vitesse à laquelle il est dégradé – et c'est tout aussi important. »
La production et la stabilité de l'ARNm peuvent être affectées par des mutations de l'ADN, qui sont communément appelées variantes génétiques. Ces variantes peuvent affecter la quantité de protéines d'une cellule d'une cellule et, à son tour, influencer le risque de maladie d'une personne. Mais déterminer si une variante affecte la quantité d'ARNm – ou combien de temps elle survit – a été un défi majeur.
Dirigée par Elaine Huang, doctorante de l'UCLA, l'équipe de Xiao a développé un outil de calcul appelé Rnatracker, qui est disponible gratuitement. Le logiciel permet aux chercheurs de déterminer si un gène est régulé par des changements dans la production d'ARNm ou dans la stabilité de l'ARNm. En termes de pizza: le problème n'est-il pas assez de pizzas ou que les voitures de livraison se décomposent? Rnatracker aide les scientifiques à retracer la ventilation.
Les chercheurs ont appliqué Rnatracker à un ensemble de données accessible au public de 16 lignées cellulaires humaines, dans lesquelles les ARNm nouvellement fabriqués avaient été étiquetés et suivis chimiquement au fil du temps. Cela leur a permis d'identifier les gènes dont la stabilité varie en raison de mutations spécifiques. Beaucoup de ces gènes étaient impliqués dans la fonction du système immunitaire – en particulier le système immunitaire inné, la première ligne de défense du corps contre les infections.
L'équipe a également constaté que plusieurs des variantes génétiques liées à l'ARNm instable avaient déjà été associées à des maladies auto-immunes dans des études génétiques à grande échelle.
Un aperçu de ce projet est que certaines variantes associées aux maladies peuvent agir par des effets sur la stabilité de l'ARNm. «
Xinshu Xiao, professeur de biologie intégrative et de physiologie, UCLA
En utilisant une modélisation supplémentaire, les chercheurs ont lié les niveaux d'expression de ces gènes régulés à la stabilité à des maladies, notamment la rhinite allergique, le lupus, le diabète sucré et la sclérose en plaques. Les résultats suggèrent que la stabilité de l'ARNm – depuis longtemps négligée – peut être un mécanisme clé derrière de nombreuses maladies liées à l'immuno.
« Des recherches fondamentales comme le nôtre déplacent le paradigme de ce sur quoi les gens se concentrent », a déclaré Huang. « Pour les développeurs de médicaments ou les chercheurs travaillant sur des traitements, vous ne pouvez pas cibler ce que vous ne savez pas est important. Nous essayons d'attirer l'attention sur les variantes génétiques qui affectent la stabilité de l'ARNm, ce qui n'a pas mis les projecteurs qu'elle mérite. »
La recherche, qui a reçu un financement des National Institutes of Health, a utilisé des données accessibles au public générées par Encode, un consortium soutenu par les NIH.
« Le NIH joue un rôle essentiel en soutenant les efforts à grande échelle comme Encoder », a déclaré Xiao. « Ils permettent aux chercheurs du monde entier d'accéder à des ensembles de données massifs et de faire des découvertes comme la nôtre. »
Les auteurs supplémentaires comprennent: Ting Fu, Ling Zhang, Guan'ao Yan, Ryo Yamamoto, Sari Terrazas, Thuy Linh Nguyen, Carlos Gonzalez-Figueroa, Armen Khanbabaei, Jae Hoon Bahn, Rajagopal Varada, Kofi Amoah, Jonatan Mats Ljungman et Jingyi Jessica Li.
