Infection par des organismes multirésistants (MDR), tels que Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (agents pathogènes ESKAPEE), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp., et Acinetobacter baumannii, est une menace importante pour la santé publique de la population mondiale. Cependant, à l’heure actuelle, aucun médicament n’est disponible qui puisse résister efficacement aux organismes MDR.
Étude: Le peptide PLG0206 conçu surmonte les limites d’une classe de médicaments antimicrobiens difficile. Crédit d’image : Christoph Burgstedt / Shutterstock.com
Sommaire
Arrière plan
Près de quarante ans se sont écoulés depuis la découverte des carbapénèmes. Pourtant, malgré l’efficacité de ces antibiotiques, il reste un besoin urgent de nouveaux agents antimicrobiens efficaces capables de combattre efficacement les micro-organismes résistants aux antibiotiques.
Les peptides antimicrobiens naturels (AMP) ont montré des mécanismes de défense intrinsèques contre de nombreuses espèces. La rareté du développement clinique des PAM a été attribuée à leur toxicité, limitée in vivo activité, manque d’activité systémique et propriétés pharmacocinétiques (PK) sous-optimales.
Une récente PLoS ONE rapporte le développement d’un peptide antibactérien synthétique (PLG0206), anciennement connu sous le nom de WLBU2. Le PLG0206 nouvellement conçu est un peptide d’acide aminé composé de résidus de valine, d’arginine et de tryptophane, assurant une liaison et une interaction maximales avec la membrane bactérienne et une toxicité minimale. Des recherches antérieures ont indiqué que le PLG0206 est efficace contre un large éventail d’agents pathogènes, y compris les plus puissants S. aureus biofilm et P. aerugineux.
À propos de l’étude
L’étude actuelle a émis l’hypothèse que PLG0206 pourrait être efficace contre les infections causées par les bactéries MDR. Toutes les évaluations précliniques de PLG0206, ainsi que les in vitro et in vivo évaluations, ont également été inclus dans la présente étude. Cette preuve a soutenu l’affirmation selon laquelle ce composé antimicrobien était un agent antibactérien actif, qui pourrait surmonter les limitations associées aux antibiotiques commerciaux et expérimentaux disponibles.
La plupart des antibiotiques traditionnels perdent leur efficacité contre les biofilms bactériens par rapport aux cellules planctoniques. Compte tenu de cette limitation, la présente étude a utilisé une importante bibliothèque d’isolats cliniques d’agents pathogènes ESKAPEE pour déterminer si PLG0206 possédait une activité bactéricide rapide à large spectre contre les agents pathogènes MDR à Gram positif et à Gram négatif dans les états de croissance du biofilm et du plancton.
Le principal avantage du PLG0206 est sa conception rationnelle qui lui permet de surmonter de nombreuses lacunes associées aux antibiotiques et aux AMP traditionnels, notamment un manque d’activité anti-biofilm et de résistance pathogène.
Résultats de l’étude
Invivo des expériences utilisant divers modèles animaux ont révélé que PLG0206 était efficace contre l’infection MDR. Par exemple, un grand modèle animal d’infections articulaires périprothétiques (PJI) a démontré l’efficacité de PLG0206 dans la réduction des biofilms S. aureus infection. Des résultats similaires ont été obtenus dans un modèle murin de maladie uropathogène E. coli infection des voies urinaires (IUT) traitée avec PLG0206.
Des expériences basées sur des modèles animaux ont également indiqué un faible profil toxique pour une utilisation systémique et locale de PLG0206. Une étude sur un grand modèle animal de lapin PJI a confirmé la capacité de PLG0206 à maintenir l’activité associée au biofilm sans toxicité apparente. Notamment, tous les animaux ont présenté une survie prolongée après un seul traitement avec PLG0206 après S. aureus infection.
Un modèle murin a révélé que l’administration systématique de PLG0206 pourrait réduire plus efficacement les charges bactériennes dans les vessies et les reins par rapport au contrôle antibiotique. De plus, PLG0206 s’est avéré sûr et bien toléré chez les humains qui ont reçu l’agent par voie intraveineuse (IV). Cette étude clinique a révélé des propriétés PK linéaires avec une demi-vie terminale médiane comprise entre 6,5 et 11,2 heures lorsqu’il est administré en doses IV uniques allant de 0,05 à 1 mg/kg.
Par rapport aux bactéries Gram-positives, les bactéries Gram-négatives sont plus susceptibles de développer une résistance aux antibiotiques. Dans les études de fréquence de mutation spontanée (SMF), des valeurs élevées de CMI de PLG0206 indiquaient que les pathogènes à Gram positif ne produisaient pas de mutants spontanés ; cependant, ce n’était pas le cas avec P. aerugineux.
Une concentration optimale de PLG0206 a été trouvée pour réduire P. aeruginosa colonies efficacement, inhibant ainsi le développement de mutants spontanés. Malheureusement, les agents chimiothérapeutiques antimicrobiens disponibles ne sont pas capables d’éliminer les biofilms persistants. Actuellement, les scientifiques explorent le mécanisme associé à la résistance de PLG0206 contre P. aeruginosa.
conclusion
PLG0206 s’est avéré posséder une activité bactéricide à large spectre et rapide contre les microbes ESKAPEE MDR. De plus, cet agent bactéricide s’est avéré efficace contre les formes de croissance du biofilm et du plancton. In vitro et in vivo L’évaluation de PLG0206 a soutenu son développement clinique et a souligné l’importance des peptides en tant qu’agents thérapeutiques.
