Trois jeunes patients atteints de leucémie à cellules T en rechute ont maintenant été traités avec des cellules T modifiées de base, dans le cadre d’une collaboration «du banc au chevet» entre l’UCL et le Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH).
Les données de l’essai clinique du NHS, publiées dans Le New England Journal of Medicine et financé par le MRC, montre comment les cellules CAR T du donneur ont été conçues à l’aide d’une technologie de pointe d’édition de gènes pour modifier des lettres uniques de leur code ADN afin qu’elles puissent combattre la leucémie.
L’expérience de l’utilisation des cellules chez trois patients est partagée et comprend Alyssa, 13 ans, de Leicester, qui l’année dernière a été la première personne au monde à être traitée dans le cadre de l’essai sur la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (T-ALL ). Il s’agit d’un cancer des globules blancs et il est généralement traité par chimiothérapie, mais s’il réapparaît, il peut être difficile à éliminer.
Dans les quatre semaines suivant la réception des cellules, la leucémie d’Alyssa était indétectable et elle a subi une greffe de moelle osseuse réussie, et est toujours en bonne santé et à la maison près d’un an plus tard.
Un deuxième adolescent a guéri de sa leucémie dans un laps de temps similaire et se rétablit maintenant à la maison après sa greffe. Malheureusement, alors qu’un troisième enfant répondait à la thérapie cellulaire CAR T, son évolution s’est compliquée d’infections graves et sa famille a convenu avec l’équipe clinique de passer aux soins palliatifs.
Cette première application humaine de la technologie d’édition de base a été conçue et développée par une équipe de chercheurs de l’UCL, dirigée par le professeur Waseem Qasim (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health et consultant honoraire au GOSH), en collaboration avec le Dr Robert Chiesa et le Bone Équipes de greffe de moelle/CART/hématologie au GOSH.
Le projet est soutenu par le Wellcome Trust et le National Institute of Health and Care Research (NIHR).
C’est agréable de pouvoir voir les fruits d’un long travail réunis par plusieurs équipes et mis en œuvre pour de nouveaux traitements. Il est encore tôt, et nous avons besoin de plus de suivi et de traiter plus de patients pour savoir quel impact cela pourrait avoir sur les traitements à long terme. »
Waseem Qasim, professeur de thérapie cellulaire et génique, University College London
Le Dr Robert Chiesa a déclaré : « Il est vraiment crucial que les enfants touchés par le cancer qui n’ont pas suivi les normes de soins aient accès à des stratégies innovantes dans le cadre d’essais cliniques comme celui-ci. Un hôpital de recherche comme le GOSH offre le cadre idéal pour développer des approches expérimentales qui pourrait offrir de l’espoir aux enfants dont le pronostic est par ailleurs très mauvais. Cela est possible grâce au dévouement des scientifiques, des médecins, des infirmières et des professionnels alliés qui travaillent pour ces enfants et leurs familles.
Pour générer des banques de cellules CAR T « universelles » anti-cellules T pour l’étude, les chercheurs ont utilisé des cellules T de donneurs sains, organisées par le registre Anthony Nolan. Ils ont ensuite apporté des modifications aux cellules à l’aide de l' »édition de base », qui fonctionne en convertissant chimiquement des bases nucléotidiques simples (lettres du code ADN) qui portent des instructions pour une protéine spécifique, afin d’empêcher leur production.
Les étapes étaient :
- Suppression des récepteurs existants afin que les lymphocytes T d’un donneur puissent être mis en banque et utilisés sans appariement, ce qui les rend « universels ».
- Suppression d’un «drapeau» appelé CD7 qui les identifie comme des lymphocytes T (marqueur de lymphocytes T CD7). Sans cette étape, les lymphocytes T – qui sont conçus pour reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses – pourraient également s’entre-tuer.
- Suppression d’un deuxième ‘drapeau’ appelé CD52. Cela rend les cellules éditées invisibles pour certains des médicaments puissants administrés au patient pendant le processus de traitement.
- Ajout d’un récepteur d’antigène chimérique (CAR) qui reconnaît le récepteur des lymphocytes T CD7 sur les lymphocytes T leucémiques. Les cellules s’arment contre le CD7 et reconnaissent et combattent la leucémie à cellules T.
Le professeur Qasim a déclaré: « L’édition de base consiste à modifier des lettres uniques du code ADN pour modifier les signaux et arrêter l’expression des gènes, sans avoir à couper les chromosomes. Cela fonctionne très bien pour l’ingénierie des cellules T. »
L’essai clinique pour ce traitement est toujours ouvert et vise à recruter jusqu’à 10 patients du NHS atteints de leucémie à cellules T, qui ont épuisé toutes les options de traitement conventionnelles, référés par les spécialistes de la leucémie infantile du NHS. Les patients sont traités dans le département de greffe de moelle osseuse du GOSH sous la responsabilité des équipes BMT/CART/Hématologie. Tous les patients éligibles pour recevoir un traitement dans le cadre du NHS et intéressés par cet essai doivent contacter leur fournisseur de soins de santé spécialisé.
S’il s’avère largement efficace, les équipes espèrent qu’il pourra être proposé à davantage d’enfants et plus tôt dans leur parcours de traitement lorsqu’ils sont moins malades. Avec un financement supplémentaire, ils espèrent également le rendre disponible pour les adultes à l’avenir.
Les chercheurs pensent également que la technique d’édition de base pourrait être utilisée pour plusieurs autres conditions, où des changements dans des lettres uniques d’ADN provoquent des maladies telles que la drépanocytose.
Le professeur Qasim a expliqué : « La technologie elle-même pourrait également avoir de vastes applications pour la correction de certaines maladies héréditaires telles que la drépanocytose. À mesure que la technologie mûrit et s’avère sûre, elle pourrait être appliquée assez largement, bien qu’il faudra des tests minutieux et des études à plus long terme. »
Les cellules ont été fabriquées dans le cadre d’un programme de recherche de longue date dirigé par le professeur Qasim de l’UCL Great Ormond Street Institute of Child Health. Grâce au financement initial de la Great Ormond Street Hospital Children’s Charity (GOSH Charity), le professeur Qasim a été un pionnier dans le développement de nouveaux traitements CAR T-cell en utilisant des techniques innovantes d’édition de gènes.
