Dans une étude récente publiée dans la revue Natureun groupe de chercheurs a identifié des circuits cérébraux qui peuvent être ciblés par des médicaments contre l'obésité à base de peptide de type glucagon-1 (GLP1) pour favoriser la perte de poids sans provoquer d'effets secondaires indésirables.
Étude : circuits GLP1R dissociables du cerveau postérieur pour la satiété et l'aversion. Crédit photo : MillaF / Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
La relation entre satiété et nausées est une question qui se pose depuis longtemps. En effet, les nausées entraînent souvent une perte d’appétit, même si elles surviennent indépendamment de la satiété physiologique. Cette relation est particulièrement pertinente étant donné la prévalence élevée des nausées résultant de diverses pathologies. Il est crucial de comprendre cette relation étant donné la prévalence des nausées dues à diverses pathologies et le besoin urgent de traitements efficaces pour perdre du poids. Avec 2,6 milliards de personnes dans le monde classées comme en surpoids ou obèses, les effets secondaires indésirables des médicaments actuels pour perdre du poids, en particulier les nausées et les vomissements, entravent leur efficacité. Les agonistes du récepteur GLP1 (R) comme l’exénatide, le liraglutide et le sémaglutide sont efficaces mais provoquent généralement des nausées. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour développer des médicaments pour perdre du poids qui favorisent efficacement la satiété sans provoquer d’effets secondaires indésirables comme les nausées, améliorant ainsi l’observance et l’efficacité du traitement.
À propos de l'étude
La présente étude a utilisé divers médicaments et réactifs, notamment le paraformaldéhyde, le Triton X-100 et le sémaglutide de fournisseurs tels que Millipore Sigma, Bio-Techne et Cayman. Des vecteurs viraux d'Addgene et du Neuroscience Center Zurich, ainsi que le virus de l'herpès simplex du Center for Neuroanatomy with Neurotropic Viruses, ont été utilisés. Des modèles de souris, notamment la recombinase Glp1r-site d'entrée interne du ribosome-Cre (ires-Cre) et C57BL/6J (une souche consanguine spécifique de souris de laboratoire), ont été hébergés dans des conditions contrôlées par Jackson Labs.
Les interventions chirurgicales impliquaient une anesthésie et une analgésie, avec des injections virales précises dans des régions du cerveau comme le complexe vagal dorsal (CVD)., noyau arqué de l'hypothalamus (ARC) et afférences vagales (ganglion noueux, NG). L'étude a fait appel à des techniques avancées telles que les manipulations chimiogénétiques et optogénétiques, l'ablation neuronale et l'imagerie in vivo. L'immunohistochimie, l'hybridation in situ et l'imagerie avancée ont été utilisées pour des analyses anatomiques et fonctionnelles détaillées.
Les expériences ont évalué la manipulation des neurones GLP1R sur l'anorexie induite par les médicaments, la prévention de la prise de poids et la réactivité gustative, en utilisant des méthodes statistiques rigoureuses pour garantir des résultats fiables. Les analyses de puissance ont permis de garantir des tailles d'échantillon adéquates et des analyses en aveugle ont été menées pour éviter les biais. Les résultats de l'étude ont été validés par des expériences répétées, fournissant des informations importantes sur le rôle des neurones GLP1R dans le traitement de l'obésité, avec des implications pour le développement de médicaments amaigrissants plus efficaces et sans effets secondaires.
Résultats de l'étude
L'étude révèle que même si les cellules exprimant le GLP1R sont réparties dans tout le corps et le cerveau, les médicaments contre l'obésité à base de GLP1 ciblent spécifiquement les neurones du DVC, de l'ARC et du NG du cerveau postérieur. La nécessité de chaque population neuronale dans les effets anorexiques et amaigrissants de ces médicaments n'avait pas été systématiquement testée. Grâce à l'ablation ciblée de chaque population chez des souris Glp1r-ires-Cre, les chercheurs ont découvert que seuls les neurones DVCGLP1R étaient essentiels à l'efficacité des agonistes du GLP1R comme l'exendine-4 et le sémaglutide pour supprimer l'apport alimentaire et prévenir la prise de poids. Cela identifie le DVC comme un site crucial pour les thérapies de perte de poids médiées par le GLP1R.
Il a été démontré que l'activation des neurones DVCGLP1R supprime la prise alimentaire chez les souris privées de nourriture et réduit le poids corporel en augmentant la satiété sans modifier les dépenses énergétiques. L'activation chronique à l'aide d'un virus dépendant de Cre codant pour NaChBac, un canal sodique bactérien modifié, a démontré cet effet chez les souris Glp1r-ires-Cre. Les résultats soulignent l'importance des neurones DVCGLP1R dans la réduction de la prise alimentaire et la prévention de la prise de poids, soulignant leur rôle en tant que cibles clés pour les médicaments contre l'obésité à base de GLP1.
Des recherches plus poussées sur la manière dont les neurones DVCGLP1R sont sollicités par les médicaments contre l'obésité et les stimuli anorexigènes ont révélé des modèles d'activité neuronale distincts dans l'area postrema (AP) et le noyau du tractus solitaire (NTS). in vivo L'imagerie à deux photons a permis d'observer que les neurones APGLP1R et NTSGLP1R sont tous deux activés par le sémaglutide. Cependant, les neurones APGLP1R étaient plus sensibles aux stimuli aversifs, tandis que les neurones NTSGLP1R étaient plus sensibles aux stimuli nutritifs, ce qui indique que ces neurones ont des rôles fonctionnels distincts.
L’étude a également examiné le rôle de ces neurones dans l’aversion. L’activation des neurones DVCGLP1R a induit une réactivité gustative aversive, suggérant que les neurones APGLP1R pourraient provoquer l’anorexie par nausée/aversion, tandis que les neurones NTSGLP1R inhibent la prise alimentaire par des mécanismes indépendants de l’aversion. Lors des tests de la nécessité du GLP1R dans les neurones AP ou NTS pour les effets des médicaments contre l’obésité à base de GLP1, il a été constaté que l’inhibition des neurones APGLP1R réduisait l’aversion sans affecter l’anorexie. Cela met en évidence le potentiel de développement de médicaments qui ciblent les voies de satiété sans provoquer d’aversion.
Enfin, l'étude a cartographié les projections des neurones APGLP1R et NTSGLP1R, révélant qu'ils envoient des projections largement séparées au noyau parabrachial latéral (lPBN) et à l'hypothalamus paraventriculaire (PVH), respectivement. Cette base anatomique soutient les différences fonctionnelles observées, les neurones APGLP1R pilotant l'aversion et les neurones NTSGLP1R pilotant la satiété.
Conclusions
En résumé, cette étude démontre que les neurones GLP1R du cerveau postérieur sont essentiels à l'efficacité des médicaments contre l'obésité à base de GLP1 et identifie deux projections GLP1R distinctes : celle de l'AP qui induit l'aversion et celle du NTS qui induit la satiété. La dissociation fonctionnelle de ces neurones révèle que l'activation des neurones NTSGLP1R induit la satiété sans aversion, tandis que l'activation des neurones APGLP1R déclenche l'aversion. Ces résultats suggèrent une direction prometteuse pour le développement futur de médicaments, ciblant les neurones NTSGLP1R pour créer des thérapies de perte de poids qui évitent les effets secondaires indésirables observés avec les traitements actuels.
