Dans une étude récente publiée dans le Journal international des sciences moléculairesles chercheurs ont mené une étude d’association à l’échelle du transcriptome (TWAS) pour comprendre la base génétique du psoriasis, une maladie inflammatoire chronique de la peau, et identifier les cibles médicamenteuses potentielles.
Étude: Une analyse du psoriasis à l’échelle du transcriptome : identification des gènes causaux potentiels et des candidats-médicaments. Crédit d’image : FussSergey/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Le psoriasis est une maladie inflammatoire liée au système immunitaire, caractérisée par des douleurs, des démangeaisons, des éruptions cutanées et des lésions cutanées douloureuses. Elle touche 2 à 4 % de la population mondiale et impacte considérablement la qualité de vie.
Bien que la pathogenèse du psoriasis ait été attribuée à divers facteurs tels que les infections, les facteurs environnementaux et la génétique, l’étiologie reste incertaine. La base pathogénique du psoriasis doit être étudiée à partir d’une approche intégrative pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles pour traiter ou prévenir le psoriasis.
Des études d’association à l’échelle du génome au niveau de la population ont associé certains gènes, tels que celui codant pour la protéine d’enveloppe cornifiée tardive (LCE), à l’augmentation du facteur de risque de psoriasis.
En outre, on pense également que les gènes qui codent pour les protéines dans les voies de signalisation impliquant diverses interleukines et le facteur nucléaire κB augmentent la sensibilité au psoriasis. Des études récentes ont également utilisé des panels de locus de traits quantitatifs d’expression (eQTL) dans un environnement multi-tissus pour examiner la régulation de l’expression des gènes.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé les données des statistiques sommaires de l’étude d’association à l’échelle du génome impliquant des personnes d’ascendance européenne pour effectuer le TWAS afin de comprendre les facteurs génétiques sous-jacents du psoriasis.
L’analyse des gènes exprimés spécifiquement par le score de déséquilibre de liaison (LDSC-SEG) a été menée sur des ensembles de données comprenant des modifications multi-tissulaires de l’acide ribonucléique (ARN) et de la chromatine multi-tissulaire, telles que l’hypersensibilité à la désoxyribonucléase et la méthylation et l’acétylation des histones, pour identifier les tissus associés au psoriasis. Les résultats LDSC-SEG ont ensuite été utilisés pour sélectionner des tissus représentatifs pour les panels eQTL.
Les tissus sélectionnés comprenaient le sang total, la rate, les lymphocytes transformés par le virus d’Epstein-Barr, la peau avec et sans exposition au soleil, l’estomac, les fibroblastes transformés et la muqueuse de l’œsophage.
Sur la base de l’absence de schémas spécifiques au sexe dans la prévalence du psoriasis, les tissus spécifiques aux femmes n’ont pas été sélectionnés pour le panel eQTL. Diverses analyses, telles que la génétique spécifique au contexte (CONTENT), la colocalisation (COLOC) et TWAS, ont été utilisées pour évaluer les modifications de l’expression génique associées aux variants génétiques et identifier les marqueurs génétiques potentiels du psoriasis.
De plus, les analyses en aval comprenaient une analyse conditionnelle et conjointe et des comparaisons des résultats TWAS et COLOC pour vérifier si les marqueurs potentiels du psoriasis étaient robustes. Des méthodes d’analyse de réseau et d’annotation fonctionnelle ont été utilisées pour examiner les mécanismes biologiques impliqués dans la pathogenèse du psoriasis. Les scores Z TWAS déterminés à partir de l’annotation fonctionnelle ont ensuite été utilisés pour classer les gènes comme régulés à la hausse ou à la baisse.
Les réseaux d’interaction protéine-protéine ont été examinés pour déterminer les interactions et les connexions entre divers gènes ou leurs produits protéiques. Les gènes et les médicaments ont été étudiés entre les marqueurs potentiels du psoriasis à l’aide de la base de données Drug Gene Interaction pour identifier les options de traitement putatives.
Une annotation fonctionnelle a également été effectuée pour chaque tissu afin d’identifier les enrichissements biologiques transtissulaires ou spécifiques aux tissus qui contribuent à l’étiologie du psoriasis. De plus, une étude d’association à l’échelle du phénome a été réalisée pour déterminer si les caractéristiques génétiques liées au psoriasis présentaient des effets pléiotropes.
Résultats
Les résultats de l’analyse TWAS ont identifié 101 gènes présentant des associations significatives dans les panels à un seul tissu, tandis que les panels à plusieurs tissus ont identifié 64 gènes. Parmi ceux-ci, 26 gènes ont montré des associations significatives similaires dans l’analyse COLOC.
L’analyse du réseau et l’annotation fonctionnelle de ces gènes ont révélé qu’ils étaient associés à des réponses immunitaires et pourraient jouer un rôle dans le psoriasis.
L’analyse de priorisation des tissus LDSC-SEG à l’aide de deux ensembles de données multi-tissus a abouti à l’inclusion de types de tissus supplémentaires, tels que la rate, l’estomac, la muqueuse de l’œsophage et les lymphocytes transformés par le virus d’Epstein Barr, dans la présente étude qui n’était pas inclus dans les précédentes études TWAS sur le psoriasis.
De plus, l’analyse conditionnelle et conjointe a identifié certains candidats-médicaments potentiels qui ont montré des interactions avec des gènes importants.
Parmi ceux-ci, le score d’interaction était le plus élevé pour le médicament monalizumab et le gène du récepteur C4 de type lectine des cellules tueuses (KLRC4), qui code pour la protéine NKG2A du récepteur des cellules tueuses naturelles et qui est surexprimé dans les lymphocytes des patients atteints de psoriasis. Au total, l’étude a identifié des interactions médicament-gène pour huit gènes.
conclusion
Dans l’ensemble, les résultats ont rapporté 26 marqueurs génétiques potentiels du psoriasis qui ont été identifiés à l’aide de plusieurs méthodes telles que TWAS et COLOC et dont l’association fonctionnelle avec les réponses immunitaires et le psoriasis a été validée à l’aide d’une analyse de réseau et d’une annotation fonctionnelle.
En outre, les chercheurs ont également identifié des interactions médicament-gène pour huit gènes qui pourraient être des options de traitement potentielles pour le psoriasis.
