Le nouveau coronavirus, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a provoqué une morbidité et une mortalité sévères à travers le monde. Outre les symptômes grippaux d’une maladie respiratoire, l’infection par le SRAS-CoV-2 peut également provoquer des manifestations systémiques, conduisant à un large éventail de pathologies, y compris la thrombose et les lésions microvasculaires et les accidents vasculaires cérébraux, la perturbation du système vasculaire, les complications gastro-intestinales, les symptômes oculaires et dermatologiques pathologies cardiaques et rénales, manifestations neurologiques, infertilité masculine et troubles sanguins et cardiaques de type Kawasaki chez les enfants.
Une réponse immunitaire grave et souvent mortelle appelée «tempête de cytokines» peut survenir après une infection par le SRAS-CoV-2. Certains patients souffrent d’une série de complications plusieurs mois après un test négatif pour le SRAS-CoV-2, et cela s’appelle COVID-19 « Longue Distance » ou « Longue ». Les causes de ce phénomène ne sont pas bien comprises.
Sommaire
Le récepteur ACE2 humain et son rôle dans l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules hôtes
L’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), le principal récepteur d’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules humaines, joue également un rôle dans la régulation de la pression artérielle et la vasodilatation par le système rénine-angiotensine et la digestion des protéines dans l’intestin. La liaison de SARS-CoV-2 à ACE2 conduit à une régulation à la baisse de la fonction ACE2, qui peut être associée à des dommages systémiques.
«L’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) est d’un intérêt évident car c’est un récepteur primaire pour l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules humaines.»
Des taux élevés d’ACE2 soluble ont été trouvés chez des patients atteints de COVID-19 gravement malades, expliquant l’expression réduite de l’ACE2 liée à la membrane. Selon une étude récente, sACE2 pourrait avoir un rôle dans l’entrée du SRAS-CoV-2 via d’autres récepteurs.
Réseau ACE2 de rang réciproque unidirectionnel (URR). Les 10 principales protéines ERC unidirectionnelles d’ACE2 pour un réseau de connexions de rang réciproque (RR20). Le réseau est particulièrement enrichi pour la signalisation et l’immunité des cytokines. Les protéines hautement interconnectées comprennent COL4A5, F5, GEN1 et IFNAR2. ACE2 est surligné en violet et l’intensité de l’ombrage bleu indique le niveau de connectivité réciproque pour différentes protéines.
Une nouvelle approche – l’inférence évolutive – pour comprendre les interactions protéine-ACE2
Une meilleure compréhension du type de protéines avec lesquelles ACE2 interagit peut éclairer les manifestations de la maladie et les voies de traitement potentielles. Des chercheurs américains ont tenté une nouvelle approche pour prédire les protéines candidates interagissant avec ACE2. Ils ont utilisé l’inférence évolutive pour identifier un groupe de protéines de mammifères qui «coévoluent» avec ACE2. Cette étude est publiée sur le bioRxiv* serveur de pré-impression.
La nouvelle approche est appelée corrélation du taux évolutif (ERC), et elle détecte les protéines avec des taux d’évolution hautement corrélés dans l’évolution des mammifères. Ces protéines peuvent être de bons candidats pour les interactions biologiques avec ACE2.
«Dans l’ensemble, le concept sous-jacent du concept de coévolution du taux évolutif (également appelé covariance du taux évolutif ou coévolution du taux évolutif) est que les protéines coévolutionnaires montreront des taux de changement corrélés à travers l’évolution et que cela reflète les interactions fonctionnelles.»
L’approche a révélé de nombreuses interactions fondamentales ACE2-protéine qui peuvent être pertinentes pour les pathologies COVID-19. Alors que certaines protéines rapportées comme étant liées à un COVID-19 sévère ne sont actuellement pas connues pour interagir directement avec ACE2, certaines autres nouvelles protéines interagissant avec ACE2 peuvent être pertinentes pour COVID-19.
ACE2 a des liens étroits avec les protéines de la voie de la coagulation pertinentes pour les pathologies COVID-19
À l’aide de classements réciproques des ERC protéiques, les chercheurs ont identifié des réseaux de protéines fortement interconnectés associés à ACE2 qui sont pertinents pour les pathologies COVID-19. Les résultats montrent que l’ACE2 a des liens étroits avec les protéines de la voie de la coagulation, y compris le facteur de coagulation V et les composants du fibrinogène FGG, FGB et FGA.
Les composants du fibrinogène peuvent médier par des connexions ACE2 à la clusterine, qui élimine les protéines extracellulaires mal repliées, et au GPR141, dont les fonctions ne sont relativement pas claires.
Le SRAS-CoV-2 perturbe les nouvelles interactions protéine-ACE2 contribuant aux pathologies COVID-19
De plus, ACE2 a des liens avec des protéines faisant partie de la signalisation des cytokines et de la réponse immunitaire telles que IFNAR2, XCR1 et TLR8, et avec le récepteur des androgènes. L’approche de pré-criblage ERC a également clarifié les fonctions potentielles de certaines protéines précédemment non caractérisées et des fonctions supplémentaires pour certaines protéines déjà bien caractérisées.
L’étude a également discuté des approches de validation pour les protéines interagissant avec ACE2 prédites par ERC. Les auteurs proposent que l’infection par le SRAS-CoV-2 perturbe les nouvelles interactions protéiques de l’ACE2, ce qui contribue au large éventail de pathologies COVID-19.
«Enfin, s’il est prouvé que les ERC peuvent être informatifs pour prédire les interactions protéiques, l’approche peut être appliquée plus largement en tant qu’outil supplémentaire pour détecter les réseaux d’interactions protéiques impliqués dans les processus biologiques et les maladies.»
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
