Différentes réponses anticorps précoces définissent la trajectoire de la maladie COVID-19

L’identification des marqueurs qui indiquent des trajectoires sévères de la maladie COVID-19 pourrait conduire à des interventions médicales précoces et aider à réduire la morbidité et la mortalité.

Dans une nouvelle étude publiée sur le bioRxiv* serveur de pré-impression, une cohorte prospective de patients atteints de COVID-19 présentait des caractéristiques distinctes des domaines de liaison à l’antigène du fragment IgG (Fab) et du fragment cristallisable (Fc), prédisant deux trajectoires distinctes de la maladie deux jours après un test positif.

Alors que les domaines Fab déterminent la spécificité de liaison et la capacité des anticorps à bloquer l’attachement viral aux cellules hôtes, les interactions du récepteur gamma Fc-Fc (FcyR) induisent une large gamme de fonctions des cellules effectrices.

Une meilleure compréhension de la structure des domaines Fab et Fc est nécessaire pour prédire les trajectoires de la maladie COVID-19

La structure des domaines antiviraux Fab et Fc décide si les particules virales opsonisées seront neutralisées et comment les cellules hôtes s’engagent avec ces particules. Bien que la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19 provoque un large éventail de résultats cliniques, on ne sait toujours pas pourquoi la plupart des gens ne présentent pas de symptômes légers, tandis que d’autres ont une maladie grave entraînant une hospitalisation ou la mort. De plus, l’impact de la cinétique et de la qualité du la réponse immunitaire précoce sur la trajectoire de la maladie n’est pas bien comprise.

Une meilleure compréhension des structures des domaines Fab et Fc qui prédisent diverses trajectoires de la maladie COVID-19 permettrait des interventions cliniques précoces qui contribueront à réduire la morbidité et la mortalité associées au COVID-19.

Des titres de neutralisation précoce faibles et une afucosylation élevée de Fc prédisent la progression de la maladie. (A) Points temporels de l’étude longitudinale COVID-19, caractéristiques de la cohorte et distribution de la durée des symptômes chez les participants avant le recrutement. (B) La cinétique de la réponse des anticorps neutralisants au fil du temps et des titres de neutralisation du pseudovirus SARS-CoV-2 demi-maximal (pNT50) et du pic de pleine longueur (S) liant les IgG (AUC) du SARS-CoV-2 à chaque instant ((D0 , inscription, n = 109), jour 5 (J5 n = 108), jour 28 (J28, n = 92), mois 7 (M7, n = 65) et mois 10 (M10, n = 23)). Les valeurs médianes ont été représentées par une ligne rouge. (C) Carte thermique des données longitudinales pNT50 regroupées en fonction de la cinétique du titre de neutralisation du sérum chez les progresseurs (P, n = 8) et les non-progresseurs (NP, n = 68). (D) SARS-CoV-2 S et IgG de liaison aux protéines N (AUC) des échantillons de sérum historique des progresseurs et séronégatifs (SN). (E) Afucosylation anti-RBD IgG1 Fc (afuc) chez les patients hospitalisés (n = 52) et chez ceux qui étaient séropositifs lors de l’inscription à l’étude dans la cohorte longitudinale ambulatoire (n = 49). Niveaux d’afucosylation IgG1 Fc pré-progression (au moment du recrutement de l’étude) chez les progresseurs (n = 8) et les non-progresseurs (n = 41). (F) Corrélation entre l’afucosylation du SARS-CoV-2 IgG1 et les titres de neutralisation D0. (Coefficient de corrélation de Pearson r = -0,3431, p = 0,0376). (G) Réponse ROC moyenne et l’aire sous la courbe (AUC) avec son écart-type obtenu en utilisant un classificateur de forêt aléatoire avec 6 fois la validation croisée. Les valeurs P (B) ont été calculées en utilisant le test de Kruskal Wallis avec correction de Dunn et en (D, E) en utilisant le test t des étudiants non appariés.

Deux trajectoires distinctes de la maladie

Une trajectoire impliquait la production précoce d’anticorps neutralisants entraînant une maladie bénigne, tandis que l’autre trajectoire était caractérisée par une phase initiale de symptômes bénins suivie d’une progression rapide vers une maladie grave. Cette dernière trajectoire était associée à l’absence d’anticorps neutralisants précoces avec production simultanée d’IgG afucosylées. L’augmentation de la fréquence des monocytes exprimant le récepteur des IgG afucosylées, FcγRIIIa (CD16a), était également un facteur prédictif chez les patients présentant des issues sévères du COVID-19.

«Des traitements efficaces qui peuvent prévenir les symptômes à long terme du COVID-19 ou qui peuvent arrêter la progression vers un COVID-19 sévère sont nécessaires de toute urgence pour prévenir la mortalité dans les communautés qui n’ont pas encore bénéficié de la vaccination.»

Dans les études mécanistiques, les complexes immuns afucosylés présents dans le poumon ont induit un infiltrat inflammatoire et la production de cytokines qui dépendaient du CD16a. Chez les sujets sains, la vaccination par ARNm a induit la production d’anticorps neutralisants enrichis pour la fucosylation et la sialylation Fc. Ces anticorps étaient distincts de ceux des deux trajectoires induites par l’infection.

Importance des fonctions combinées des domaines Fab et Fc

Dans l’ensemble, ces résultats montrent l’importance des fonctions combinées des domaines Fab et Fc pour susciter une réponse antivirale et une signature immunitaire précoce chez les patients atteints de la maladie COVID-19 sévère. Ils ont également des implications pour les nouvelles stratégies de traitement qui ciblent les voies FcγRIIIa.

«Des études supplémentaires seront nécessaires pour disséquer les cellules du poumon qui sont à l’origine des facteurs que nous avons observés en réponse aux complexes immuns polyclonaux afucosylés.»

Selon les auteurs, un sujet important à explorer dans les études futures est la régulation de la fucosylation Fc et l’existence de déterminants génétiques et / ou modifiables pour cette modification post-traductionnelle (PTM).

Les différences de PTM sur les IgG induites par les vaccins SARS-CoV-2 et ARNm montrent une régulation différentielle sur la base de l’antigène dirigeant la réponse. Cependant, il est clair qu’il existe plus de déterminants qui stimulent la production accrue d’IgG afucosylées chez certaines personnes.

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude confirment le rôle crucial des anticorps neutralisants précoces pour offrir une protection contre le SRAS-CoV-2. Ils montrent également qu’il est possible d’identifier précocement les trajectoires de maladies graves, ce qui ouvre des voies prometteuses pour une intervention thérapeutique précoce.

«Un autre sujet important pour les études futures est de savoir comment la fucosylation Fc est régulée et s’il existe des déterminants génétiques et / ou modifiables de cette modification post-traductionnelle.»

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.