L'immunothérapie anticancéreuse, qui utilise des médicaments qui stimulent les cellules immunitaires du corps à attaquer les tumeurs, constitue une approche prometteuse pour traiter de nombreux types de cancer. Cependant, cela ne fonctionne pas bien pour certaines tumeurs, notamment le cancer de l’ovaire.
Pour obtenir une meilleure réponse, les chercheurs du MIT ont conçu de nouvelles nanoparticules capables de délivrer une molécule immunostimulante appelée IL-12 directement aux tumeurs ovariennes. Lorsqu'elle est administrée avec des médicaments d'immunothérapie appelés inhibiteurs de points de contrôle, l'IL-12 aide le système immunitaire à lancer une attaque contre les cellules cancéreuses.
En étudiant un modèle murin de cancer de l'ovaire, les chercheurs ont montré que ce traitement combiné pouvait éliminer les tumeurs métastatiques chez plus de 80 pour cent des souris. Lorsque les souris ont ensuite reçu davantage de cellules cancéreuses, pour simuler la récidive de la tumeur, leurs cellules immunitaires se sont souvenues des protéines tumorales et les ont à nouveau éliminées.
Ce qui est vraiment passionnant, c'est que nous sommes capables d'administrer l'IL-12 directement dans l'espace tumoral. Et en raison de la manière dont ce nanomatériau est conçu pour permettre à l'IL-12 d'être transporté à la surface des cellules cancéreuses, nous avons essentiellement trompé le cancer pour qu'il stimule les cellules immunitaires à s'armer contre ce cancer. »
Paula Hammond, professeure au MIT Institute, vice-rectrice du corps professoral du MIT et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research
Hammond et Darrell Irvine, professeur d'immunologie et de microbiologie au Scripps Research Institute, sont les auteurs principaux de la nouvelle étude, qui paraît aujourd'hui dans Matériaux naturels. Ivan Pires PhD '24, maintenant postdoctorant au Brigham and Women's Hospital, est l'auteur principal de l'article.
« Mettre le gaz »
La plupart des tumeurs expriment et sécrètent des protéines qui suppriment les cellules immunitaires, créant ainsi un microenvironnement dans lequel la réponse immunitaire est affaiblie. Les cellules T sont l’un des principaux acteurs capables de tuer les cellules tumorales, mais elles sont mises de côté ou bloquées par les cellules cancéreuses et sont incapables d’attaquer la tumeur. Les inhibiteurs de points de contrôle sont un traitement approuvé par la FDA, conçu pour freiner le système immunitaire en éliminant les protéines immunosuppressives afin que les cellules T puissent attaquer les cellules tumorales.
Pour certains cancers, notamment certains types de mélanome et de cancer du poumon, il suffit de supprimer les freins pour inciter le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses. Cependant, les tumeurs ovariennes disposent de nombreux moyens de supprimer le système immunitaire, de sorte que les inhibiteurs de points de contrôle ne suffisent généralement pas à eux seuls à déclencher une réponse immunitaire.
« Le problème avec le cancer de l'ovaire est que personne n'appuie sur l'accélérateur. Donc, même si vous relâchez les freins, rien ne se passe », explique Pires.
L'IL-12 offre un moyen de « frapper le gaz », en suralimentant les cellules T et d'autres cellules immunitaires. Cependant, les fortes doses d'IL-12 nécessaires pour obtenir une réponse forte peuvent produire des effets secondaires dus à une inflammation généralisée, tels que des symptômes pseudo-grippaux (fièvre, fatigue, problèmes gastro-intestinaux, maux de tête et fatigue), ainsi que des complications plus graves telles qu'une toxicité hépatique et un syndrome de libération de cytokines – qui peuvent être si graves qu'ils peuvent même entraîner la mort.
Dans une étude de 2022, le laboratoire de Hammond a développé des nanoparticules qui pourraient délivrer de l'IL-12 directement aux cellules tumorales, ce qui permet d'administrer des doses plus importantes tout en évitant les effets secondaires observés lors de l'injection du médicament. Cependant, ces particules avaient tendance à libérer leur charge utile d’un seul coup après avoir atteint la tumeur, ce qui entravait leur capacité à générer une forte réponse des lymphocytes T.
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont modifié les particules afin que l'IL-12 soit libérée plus progressivement, sur environ une semaine. Ils y sont parvenus en utilisant un agent de liaison chimique différent pour fixer l'IL-12 aux particules.
« Avec notre technologie actuelle, nous optimisons cette chimie de manière à ce qu'il y ait un taux de libération plus contrôlé, ce qui nous a permis d'avoir une meilleure efficacité », explique Pires.
Les particules sont constituées de minuscules gouttelettes grasses appelées liposomes, avec des molécules d'IL-12 attachées à la surface. Pour cette étude, les chercheurs ont utilisé un agent de liaison appelé maléimide pour fixer l'IL-12 aux liposomes. Ce lieur est plus stable que celui utilisé dans la génération précédente de particules, qui était susceptible d'être clivé par les protéines du corps, entraînant une libération prématurée.
Pour s'assurer que les particules arrivent au bon endroit, les chercheurs les recouvrent d'une couche d'un polymère appelé poly-L-glutamate (PLE), qui les aide à cibler directement les cellules tumorales ovariennes. Une fois qu’elles atteignent les tumeurs, les particules se lient à la surface des cellules cancéreuses, où elles libèrent progressivement leur charge utile et activent les cellules T voisines.
Tumeurs qui disparaissent
Lors de tests sur des souris, les chercheurs ont montré que les particules porteuses d’IL-12 pouvaient recruter et stimuler efficacement les cellules T qui attaquent les tumeurs. Les modèles de cancer utilisés pour ces études sont métastatiques, de sorte que les tumeurs se sont développées non seulement dans les ovaires mais dans toute la cavité péritonéale, qui comprend la surface des intestins, du foie, du pancréas et d'autres organes. Des tumeurs pourraient même être observées dans les tissus pulmonaires.
Tout d’abord, les chercheurs ont testé eux-mêmes les nanoparticules d’IL-12 et ont montré que ce traitement éliminait les tumeurs chez environ 30 % des souris. Ils ont également constaté une augmentation significative du nombre de cellules T accumulées dans l’environnement tumoral.
Ensuite, les chercheurs ont administré les particules à des souris ainsi que des inhibiteurs de points de contrôle. Plus de 80 pour cent des souris ayant reçu ce double traitement ont été guéries. Cela s’est produit même lorsque les chercheurs ont utilisé des modèles de cancer de l’ovaire hautement résistants à l’immunothérapie ou aux médicaments de chimiothérapie habituellement utilisés pour le cancer de l’ovaire.
Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire sont généralement traitées par chirurgie suivie d'une chimiothérapie. Bien que cela puisse être efficace au départ, les cellules cancéreuses qui subsistent après la chirurgie sont souvent capables de se développer en de nouvelles tumeurs. L’établissement d’une mémoire immunitaire des protéines tumorales pourrait aider à prévenir ce type de récidive.
Dans cette étude, lorsque les chercheurs ont injecté des cellules tumorales aux souris guéries cinq mois après le traitement initial, le système immunitaire était toujours capable de reconnaître et de tuer les cellules.
« Nous ne voyons pas les cellules cancéreuses pouvoir se développer à nouveau chez cette même souris, ce qui signifie que nous avons une mémoire immunitaire développée chez ces animaux », explique Pires.
Les chercheurs travaillent actuellement avec le Deshpande Center for Technological Innovation du MIT pour créer une entreprise qui, espèrent-ils, pourra développer davantage la technologie des nanoparticules. Dans une étude publiée plus tôt cette année, le laboratoire de Hammond a signalé une nouvelle approche de fabrication qui devrait permettre la production à grande échelle de ce type de nanoparticules.
La recherche a été financée par les National Institutes of Health, le Marble Center for Nanomedicine, le Deshpande Center for Technological Innovation, le Ragon Institute of MGH, MIT et Harvard, et la subvention de soutien (de base) de l'Institut Koch du National Cancer Institute.
