Dans une étude récente publiée dans Nature, un groupe de chercheurs a fourni une caractérisation génomique complète du carcinome colorectal (CCR), un type de cancer qui commence dans le côlon ou le rectum, grâce au séquençage du génome entier (WGS) de 2 023 échantillons, identifiant de nouveaux gènes moteurs, des sous-groupes moléculaires et des implications cliniques potentielles.
Sommaire
Arrière-plan
Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus fréquent à l’échelle mondiale. Les efforts de séquençage du cancer colorectal antérieurs ont été limités, se concentrant sur quelques centaines de cas et utilisant principalement le séquençage de l’exome entier ou d’un panel de gènes, laissant l’ensemble des altérations génomiques et des associations cliniques floues. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer la signification fonctionnelle des mutations motrices nouvellement identifiées et pour développer des thérapies ciblées pour divers sous-groupes de cancer colorectal.
À propos de l'étude
La collecte d'échantillons pour la présente étude a suivi un protocole détaillé, commençant par l'approbation éthique accordée par le comité d'éthique de la recherche de la Health Research Authority (HRA) du East of England–Cambridge South. Le programme de cancérologie 100 000 Genomes Project (100kGP), une initiative de séquençage tumoral à haut débit pour les patients atteints de cancer du National Health Service (NHS), a facilité la collecte d'échantillons dans treize centres de médecine génomique (GMC) établis par le NHS et 100kGP.
Des infirmières spécialisées et d'autres membres du personnel ont identifié les patients devant subir une résection du cancer colorectal, et tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit. Des échantillons de sang ont été prélevés et des échantillons de tumeur ont été évalués dans des coupes histopathologiques, avec des données clinicopathologiques associées extraites des dossiers médicaux.
Des sous-échantillons de tumeurs congelés ont été évalués pour leur pureté et d'autres caractéristiques histologiques, après quoi des échantillons de sang et de tumeurs ayant passé le contrôle de qualité ont été envoyés aux laboratoires de génétique régionaux pour Acide désoxyribonucléique (Extraction d'ADN). L'ADN extrait a été transféré vers le biorepository national central de 100 000 GP, où Illumina a réalisé un WGS d'ADN tumoral-constitutionnel apparié.
Les fichiers BAM (Binary Alignment/Map) traités ont ensuite été transférés à Genomics England pour des contrôles de qualité, un traitement supplémentaire et le stockage des données. Toutes les données de séquençage et clinicopathologiques ont ensuite été transférées au Colorectal Cancer Domain (GECIP) pour un contrôle de qualité et une analyse des données supplémentaires, garantissant l'intégrité et la rigueur des données génomiques utilisées dans cette étude.
Résultats de l'étude
Les CCR ont été classés en trois sous-types établis tels que l'ADN polymérase ε déficiente en relecture (POL), l'instabilité microsatellite positive (MSI) (déficit en réparation des mésappariements) et les microsatellites stables (MSS). Parmi les 2 023 échantillons analysés, 18 étaient POL, 364 étaient MSI et 1 641 étaient MSS, presque tous les échantillons de métastases entrant dans la catégorie MSS. Alors que les cancers MSI et POL présentaient des génomes presque diploïdes, les cancers MSS présentaient une ploïdie très variable.
Les activités de signature mutationnelle des substitutions de bases simples (SBS), des substitutions de bases doublets (DBS) et des petites insertions-délétions (indels) étaient généralement cohérentes avec les recherches existantes, bien que de nouveaux modèles aient émergé. Notamment, SBS93, une signature associée aux cancers de l'œsophage et de l'estomac, a été trouvée dans environ 40 % des tumeurs primaires MSS, mais était presque absente dans les cas MSI.
L'identification des gènes conducteurs a été réalisée séparément pour les CCR MSI, MSS primaires, POL et métastases MSS, ce qui a conduit à la découverte de 193 gènes conducteurs putatifs du CCR. Parmi ceux-ci, 89 ont été identifiés dans les groupes MSS primaires, 49 dans POL, 96 dans MSI et 39 dans les groupes MSS métastases. Au total, 57 gènes conducteurs ont été trouvés dans plusieurs sous-types, tandis que les 136 restants étaient spécifiques à un sous-type. Plusieurs gènes conducteurs candidats nouvellement identifiés n'avaient pas été signalés auparavant dans le cancer, notamment ceux impliqués dans la régulation de l'acide ribonucléique (ARN) et le contrôle transcriptionnel.
L'étude a également mis en évidence de nouveaux rôles pour les gènes de la voie kinase du sarcome mineur du rat (RAS) (une famille de protéines apparentées impliquées dans la transmission de signaux au sein des cellules) et de la protéine activée par les mitogènes (MAP), qui semblent fonctionner comme des modificateurs des principaux moteurs du RAS plutôt que comme des substituts.
Les tumeurs MSS abritaient généralement quatre mutations pathogènes conductrices, contre 23 dans les tumeurs MSI primaires et 30 dans les tumeurs POL. L'étude a identifié 30 gènes conducteurs partagés entre les cancers MSS et MSI, mettant l'accent sur des voies communes comme le site d'intégration lié aux ailes (WNT), le RAS–Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (RAF) (une famille de protéines kinases spécifiques à la sérine/thréonine)–la protéine kinase activée par les mitogènes (MEK)–la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK), la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) et le facteur de croissance transformant bêta (TGFβ)–protéine morphogénétique osseuse (BMP). Cependant, des différences fonctionnelles distinctes ont été observées entre les tumeurs MSS et MSI, en particulier dans les mécanismes d'échappement immunitaire et la tolérance à des changements multiples ou non canoniques dans les voies motrices.
L'identification des mutations motrices reste un défi, en particulier dans les cancers hypermutés et les échantillons de faible qualité. Cette étude n'a reproduit que 7 % des près de 1 000 mutations motrices du cancer colorectal précédemment rapportées. Les variantes structurelles (VS) et les altérations du nombre de copies (ANC) ont également été analysées, révélant neuf signatures de VS dans la cohorte, y compris des inversions et des translocations déséquilibrées non signalées auparavant.
L'étude a identifié 45 points chauds de VS non fragiles dans les tumeurs primaires MSS et trois dans les tumeurs MSI, identifiant plusieurs changements moteurs candidats et des points chauds de VS récurrents. De plus, l'ADN extrachromosomique (ecADN) était plus répandu dans les tumeurs primaires MSS, avec un rôle modeste dans l'amplification des oncogènes par rapport aux autres types de cancer.
Conclusions
En résumé, cette étude fournit une analyse complète du paysage génomique du CCR, identifiant de nombreuses nouvelles mutations motrices, SV et CNA et mettant en évidence les caractéristiques moléculaires distinctes des sous-types MSI, MSS et POL. Les résultats offrent des informations précieuses sur la biologie complexe du CCR et des pistes potentielles pour des thérapies ciblées.
