Une nouvelle étude frappante examine dans quelle mesure les anticorps induits par les vaccins contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), ou par une infection naturelle, peuvent neutraliser le coronavirus de chauve-souris (CoV) étroitement lié RaTG13.
L’étude, disponible en version préliminaire sur le bioRxiv* serveur, montre que le bat CoV est, de manière inattendue, neutralisé plus efficacement par les antisérums générés par le SARS-CoV-2 que ce dernier virus lui-même.
Sommaire
Contexte
Plusieurs coronavirus pathogènes ont provoqué des épidémies d’infection chez l’homme au cours des deux dernières décennies. Le dernier en date, le SRAS-CoV-2, est responsable de la pandémie actuelle de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) qui a fait jusqu’à présent plus de 4,39 millions de vies.
Des études épidémiologiques et écologiques intensives ont révélé l’existence de centaines d’autres coronavirus, notamment chez les chauves-souris. Plusieurs d’entre eux utilisent le même récepteur pour l’infection des cellules hôtes, y compris le SRAS-CoV-2, c’est-à-dire l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).
RaTG13 est le parent le plus proche du SARS-CoV-2, avec plus de 96% d’identité du génome. Les chercheurs se sont donc concentrés sur la comparaison de la neutralisation de ces deux virus par des antisérums dirigés contre ce dernier seul.
L’émergence répétée de variantes plus infectieuses ou résistantes à la neutralisation du virus, appelées variantes préoccupantes (COV), a attiré beaucoup d’attention sur la nature des mutations de la glycoprotéine virale de pointe qui médie son attachement et son entrée dans la cellule hôte. Les mutations dans le domaine de liaison au récepteur (RBD) sont particulièrement importantes car elles peuvent avoir un impact sur la reconnaissance et la liaison des anticorps.
Ces variantes incluent l’Alpha (B.1.1.7), la Beta (B.1.351) et la Delta (B.1.617.2). La variante Beta, en particulier, montre une réduction significative de la neutralisation, permettant ainsi une évasion immunitaire. La mutation E484K dans le pic bêta RBD est la clé de son évasion de la neutralisation.
Les autres mutations d’échappement du SRAS-CoV-2 RBD incluent N439, Y449, E484, F486, Q493, N501 et Y505. Ces sites présentent cependant des résidus substitués dans RaTG13 RBD.
Qu’a montré l’étude ?
Les scientifiques ont d’abord utilisé cinq ensembles de sérums, dont un échantillon de contrôle négatif, avec des quantités progressivement croissantes d’anticorps qui neutralisent spécifiquement le SRAS-CoV-2, comprenant le panel international de référence de l’OMS (Organisation mondiale de la santé) pour l’immunoglobuline anti-SARS-CoV-2. . Ils ont découvert qu’avec cet ensemble, le RaTG13 était neutralisé plus efficacement que le SRAS-CoV-2 dans trois des quatre sérums positifs.
Cela a été répliqué avec des échantillons de sérums de convalescence de 25 personnes ayant déjà été infectées par le SRAS-CoV-2, acquises au cours de la première vague. À l’inverse, le COV bêta était > six fois moins efficacement neutralisé que le SARS-CoV-2.
Lorsqu’ils ont été exposés à des sérums de travailleurs de la santé ayant reçu une dose du vaccin à acide ribonucléique messager (ARNm) BNT162b2 de Pfizer/BioNTech ou du vaccin à vecteur adénoviral AZD1222 d’Oxford-AstraZeneca, les mêmes résultats ont été trouvés, le RaTG13 étant neutralisé deux fois plus efficacement que le SRAS-CoV-2, quels que soient les antécédents d’infection.
Les chercheurs écrivent que :
Ensemble, ces données fournissent des preuves convaincantes que la vaccination ou l’infection naturelle confère une immunité croisée contre le RaTG13, au moins au niveau des anticorps neutralisants. «
Les chimères sont composées de morceaux de différentes espèces. Dans cette expérience, les scientifiques ont ensuite utilisé des protéines de pointe chimériques SARS-CoV-2 et RaTG13 qui contiennent des acides aminés substitués dans le RBD qui interagissent avec le récepteur ACE2. Beaucoup de ces résidus sont impliqués dans les mutations d’échappement, bien que dans certains cas, les mutations d’évasion soient différentes dans les deux virus.
Lorsqu’elle a été testée contre les mêmes ensembles de sérums de patients convalescents et vaccinés, la chimère SARS-CoV-2 a été neutralisée plus efficacement que le pic SARS-CoV-2 de type sauvage, mais le RaTG13 était un peu plus résistant à la neutralisation. Ces légères différences peuvent être dues aux substitutions de différents résidus dans les chimères.
Les mutations individuelles ont montré peu d’effet sur la neutralisation de RaTG13, mais l’inverse était vrai pour le SRAS-CoV-2, où N501D a montré une puissance de neutralisation trois fois plus élevée, entre autres mutations. Ces résidus sont donc essentiels pour déterminer comment ces pseudovirus se comparent les uns aux autres en termes de neutralisation par les sérums convalescents.
Mutation E484K
Les scientifiques ont également examiné l’effet de la mutation E484K sur l’échappement immunitaire dans RaTG13. Alors que les sérums d’individus complètement vaccinés ont subi une perte de puissance de neutralisation contre le SRAS-CoV-2 E484K, de 1,5 fois, le RaTG13 a été neutralisé deux fois plus efficacement.
Ainsi, E484K est une mutation avec des effets variables sur la neutralisation du virus en fonction de la séquence de pointe. Il semble que de telles mutations d’évasion immunitaire soient entraînées par des pressions d’anticorps.
Raisons de l’augmentation de l’efficacité de la neutralisation du RaTG13
L’affinité de liaison du RBD pour le récepteur ACE2 peut être plus faible pour le RaTG13 que pour le SARS-CoV-2, ce qui permet une dissociation plus facile ou plus rapide du récepteur lorsqu’il y a une compétition par des anticorps de haute affinité. Cela pourrait expliquer pourquoi la mutation N501D dans le SRAS-CoV-2 qui réduit l’utilisation des récepteurs est également associée à une neutralisation plus élevée.
La chimère RaTG13 est conçue pour augmenter la liaison à l’ACE2 et, comme prévu, elle réduit ainsi la neutralisation. La mutation T484K ne se comporte cependant pas comme prévu, augmentant la neutralisation malgré une utilisation plus importante des récepteurs. Cela pourrait s’expliquer en observant l’activité de chaque mutation au sein de la structure globale du RBD.
Des recherches antérieures suggèrent que les événements de débordement sont liés à une utilisation accrue de l’ACE2 chez l’humain. À la lumière du schéma ci-dessus de neutralisation croisée accrue lorsque l’affinité de liaison au récepteur est plus faible, la vaccination contre le COVID-19 pourrait empêcher un tel débordement d’autres CoV, car la plupart des Sarbecovirus ont une affinité de liaison plus faible chez leur hôte naturel.
Quelles sont les implications ?
L’étude aide à comprendre la réponse immunitaire aux infections à bêtacoronavirus et l’évolution possible des événements si des agents similaires émergent à l’avenir dans un monde avec un niveau élevé d’immunité de la population contre le SRAS-CoV-2.
Deuxièmement, les COV émergents semblent être gérés efficacement par la réponse immunitaire au variant parental, malgré les nombreuses mutations du RBD. Cela pourrait être dû au fait qu’il existe peu de mutations qui modifient de manière significative la neutralisation.
Troisièmement, E484K et des mutations d’échappement similaires sont apparues en raison de fortes réponses d’anticorps.
Nos données montrent que le RaTG13 est puissamment neutralisé par les anticorps présents dans les sérums convalescents de patients précédemment infectés et/ou vaccinés par le SRAS-CoV-2, ce qui suggère que le futur débordement potentiel du RaTG13 ou d’un virus étroitement apparenté pourrait être atténué par une immunité préexistante au SRAS- CoV-2 au sein de la population humaine, conclut l’équipe.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
