La plupart des décès par cancer du côlon sont causés par la propagation des cellules tumorales au-delà du côlon, généralement vers le foie. Dans une nouvelle étude, les biologistes du MIT ont identifié une voie cellulaire nécessaire aux métastases du cancer colorectal.
La voie qu’ils ont identifiée, contrôlée par une protéine appelée YAP1, est normalement impliquée dans la réparation des tissus. Lorsqu’il est activé dans les cellules cancéreuses, il favorise la prolifération et la migration cellulaire. Les chercheurs ont également découvert qu’un régime riche en graisses est plus susceptible d’activer cette voie, via la production de molécules grasses appelées céramides.
Les médicaments qui bloquent la production de céramides pourraient offrir une nouvelle façon de prévenir les métastases chez les patients diagnostiqués avec un cancer du côlon, affirment les chercheurs.
Nous avons trouvé une voie que nous pensons être médicamenteuse. Si nous arrêtons les enzymes qui fabriquent les céramides, les cellules tumorales ne peuvent pas activer ce programme de régénération et échouent en grande partie à ensemencer des métastases dans le foie. »
Omer Yilmaz, directeur de la MIT Stem Cell Initiative, professeur de biologie au MIT et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT
Il est également pathologiste gastro-intestinal et directeur de la recherche translationnelle en pathologie au Beth Israel Deaconess Medical Center.
Yilmaz, Nilay Sethi, professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School et au Dana Farber Cancer Institute, et Alpaslan Tasdogan, directeur de l’Institut du métabolisme tumoral et professeur au département de dermatologie de l’hôpital universitaire d’Essen et du Consortium allemand contre le cancer (DKTK), sont les auteurs principaux de l’étude, qui paraît aujourd’hui dans Science. Swagata Goswami, Qiming Zhang et Abdullah Burak Yildiz, postdoctorants au MIT, sont les principaux auteurs de l’article.
Un chemin détourné
Aux États-Unis, le cancer du côlon est généralement diagnostiqué au stade 2 ou 3, avant que le cancer ne se propage. Cependant, même après une intervention chirurgicale réussie, jusqu’à un tiers de ces patients rechuteront avec une maladie métastatique.
Bien que les scientifiques aient identifié de nombreuses mutations génétiques à l’origine du développement du cancer du côlon, on ne sait pas exactement ce qui les pousse à se propager au-delà du côlon.
« De nombreuses études ont recherché un facteur génétique des métastases et n’ont abouti à rien », explique Yilmaz. « Il n’existe pas de signature mutationnelle déterminante qui sépare les cellules métastatiques de la tumeur primaire, ce qui indique que les métastases sont largement provoquées par des changements dans l’activation et la désactivation des gènes, plutôt que par de nouvelles mutations. »
Dans cette étude, les chercheurs ont cherché à identifier des programmes épigénétiques permettant aux cellules cancéreuses du côlon de métastaser. En utilisant des organoïdes tumoraux provenant de modèles murins de plusieurs types de cancer du côlon et de patients atteints d’un cancer colorectal, ils ont découvert que les cellules métastatiques partageaient une caractéristique clé : l’activation du programme YAP1.
YAP1 est une protéine qui fonctionne avec des facteurs partenaires pour activer les gènes liés au développement, au maintien des cellules souches et à la régénération. Dans les tissus normaux, il est actif pendant le développement fœtal et après une blessure pour favoriser la guérison.
Dans l’intestin, cette réponse de réparation passe par un type de cellule rare, semblable au fœtus, qui n’apparaît normalement que brièvement pour reconstruire la muqueuse intestinale après une lésion. YAP1 est associé au cancer depuis des années, mais les nouveaux travaux montrent que les lipides dérivés de l’alimentation poussent les cellules tumorales dans cet état de régénération spécifique – et que c’est cet état lui-même qui autorise les métastases.
« Le programme de régénération que nous avons décrit est généralement observé dans l’intestin en cas de blessure ou d’infection grave et que l’intestin doit se régénérer. Nous voyons les cellules tumorales détourner ce programme pour entraîner la progression métastatique », explique Goswami.
L’activation de cet ensemble de gènes aide les cellules cancéreuses à se libérer du site tumoral d’origine et à se propager à d’autres endroits du corps. Pour le cancer du côlon, le site de métastase le plus courant est le foie, suivi des poumons.
Dans des études sur des souris, les chercheurs ont également découvert que les cellules cancéreuses des animaux nourris avec un régime riche en graisses activaient YAP1 dans une plus grande mesure que celles des souris nourries avec un régime alimentaire sain. Selon les chercheurs, un régime riche en graisses déclenche l’activation d’enzymes qui produisent des céramides, un type de lipide. Les céramides libèrent alors le frein moléculaire qui maintient normalement YAP1 inactif, lui permettant de se déplacer dans le noyau et d’activer ses gènes cibles.
Prévenir les métastases
Les chercheurs ont montré que le ciblage génétique de YAP1, ou des gènes impliqués dans la production de céramides, réduisait considérablement la propagation du cancer du côlon au foie chez la souris.
Pour déterminer si YAP1 est également impliqué dans les métastases chez l’homme, les chercheurs ont analysé les données de séquençage de l’ARN de patients atteints d’un cancer colorectal. Ils ont découvert que YAP1 était plus actif dans les cellules cancéreuses métastatiques et que les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) plus élevé présentaient une expression plus élevée des gènes activés par YAP1 que les patients de poids normal. Les patients présentant des niveaux plus élevés de ces gènes avaient également des taux de survie inférieurs.
« Nous ne pensons pas que le programme YAP1 soit spécifique à l’obésité. C’est simplement qu’il s’accentue dans l’obésité, ce qui peut expliquer pourquoi l’obésité est connue pour favoriser la progression du cancer colorectal », explique Yilmaz.
Ils prévoient désormais de développer des médicaments qui inhibent deux des enzymes impliquées dans la production de céramides, DEGS1 et DEGS2, dans l’espoir que ces médicaments pourraient aider à prévenir les métastases du cancer du côlon.
Les chercheurs préviennent que les résultats ne se traduisent pas encore en conseils diététiques pour les patients déjà diagnostiqués et que tout médicament ciblant la synthèse des céramides devra franchir une barre haute en matière de sélectivité, puisque ces lipides sont également essentiels dans les tissus sains.
La recherche a été financée par les National Institutes of Health/National Cancer Institute, la MIT Stem Cell Initiative, une subvention Koch Institute Frontier et le NRW Junior Research Program.
