La maladie d’Alzheimer (MA) est le type de démence le plus courant, affectant environ 6,3 millions d’Américains âgés de 65 ans et plus. Sans le développement de percées médicales pour prévenir, traiter, ralentir ou guérir la MA, ce nombre pourrait atteindre 13,8 millions d’ici 2060.
Bien que les déficits cognitifs de la MA tels que la perte de mémoire, les difficultés à trouver des mots et les problèmes visuels/spatiaux soient bien appréciés, les symptômes neuropsychiatriques couramment associés au trouble, notamment la dépression, l’anxiété, l’apathie et l’agitation, sont moins bien appréciés ou étudiés.
Des chercheurs de la Florida Atlantic University, en collaboration avec l’Université de Tel Aviv, ont reçu une subvention de 379 177 $ sur deux ans du National Institute on Aging, National Institutes for Health, pour un projet intitulé « Serotonergic IL-1R1 and Neuropsychiatric Traits of an Alzheimer’s Souris. »
Ce projet de collaboration unique à quatre voies est dirigé par Randy Blakely, Ph.D., chercheur principal, directeur exécutif du FAU Stiles-Nicholson Brain Institute et professeur de sciences biomédicales au Schmidt College of Medicine de la FAU. Ses recherches portent sur la génétique, la biochimie et la régulation d’une classe de protéines cérébrales appelées transporteurs de neurotransmetteurs. Blakely est un expert du transporteur de la sérotonine (SERT), une cible bien connue des médicaments antidépresseurs, tels que le Prozac™ et le Lexapro™. La sérotonine, une substance chimique naturellement présente dans le cerveau, est libérée au niveau des synapses cérébrales, ou de l’espace entre les cellules nerveuses, pour moduler l’activité des circuits cérébraux. L’approvisionnement en sérotonine est étroitement régulé par le SERT et, par conséquent, des changements inappropriés dans l’activité du SERT peuvent perturber la façon dont la sérotonine guide la physiologie et le comportement. Blakely a identifié et cloné pour la première fois le gène SERT il y a environ 30 ans, et les travaux de son groupe continuent de fournir des informations sur la manière dont SERT est réglementé.
Blakely et Uri Ashery, Ph.D., professeur de neurobiologie à la Sagol School of Neuroscience de l’Université de Tel Aviv et expert dans l’évaluation de la physiologie de l’hippocampe et dans l’étude des modèles génétiques de souris AD, sont co-chercheurs principaux du projet. Rejoindre le projet sont Ning Quan, Ph.D., professeur de sciences biomédicales, FAU Schmidt College of Medicine, et un expert dans le rôle des molécules immunitaires dans les troubles cérébraux, y compris la principale molécule inflammatoire interleukine 1b et sa protéine cible, le récepteur de l’interleukine 1 de type 1 (IL-1R) et Maureen Hahn, Ph.D., professeure associée de recherche, FAU Schmidt College of Medicine, directrice scientifique de FAU Neurobehavior Core et experte dans l’évaluation des changements de comportement des modèles murins de maladies cérébrales .
L’équipe de recherche étudiera si l’enrichissement frappant de l’IL-1R par les neurones sérotoninergiques fournit un moyen par lequel la neuroinflammation induite par la MA entraîne les traits neuropsychiatriques de la MA. Les résultats de leurs travaux fourniront les informations fondamentales nécessaires pour surveiller, manipuler et compenser davantage ces changements de troubles de l’humeur dans la MA.
Les projections sérotoninergiques vers l’hippocampe, site d’une importante pathologie induisant des cytokines inflammatoires dans la MA, sont connues pour contribuer à la fois à la cognition et à l’humeur. Le degré auquel la signalisation neuro-inflammatoire contribue aux perturbations affectives dans la MA, et quels circuits neuronaux peuvent médier ces effets, est mal compris. Cependant, des élévations chroniques des cytokines neuro-inflammatoires, telles que l’IL-1b, ont été observées chez des sujets souffrant de troubles de l’humeur, y compris de dépression majeure. Les altérations de l’humeur sont également un effet secondaire courant des thérapies d’activation du système immunitaire.
« L’hippocampe a longtemps été associé au traitement de l’information visuospatiale et à la formation de la mémoire et est connu pour être un site de pathologie associée à la maladie d’Alzheimer », a déclaré Ashery.
Blakely et Ashery ont uni leurs forces car l’hippocampe est également un composant des circuits plus larges du système nerveux central qui régule l’émotivité, l’humeur et la récompense, et joue un rôle dans la physiopathologie des troubles de l’humeur, y compris la dépression, souvent traités par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). ).
La MA et les troubles de l’humeur ont été associés à la neuroinflammation, avec des élévations du système nerveux central de l’IL-1β observées dans les deux troubles. Blakely, Quan et d’autres ont découvert que les neurones synthétisant la sérotonine sont relativement uniques en tant que sites neuronaux d’expression du récepteur de l’IL-1β, IL-1R1. Blakely et Quan pensent que l’expression de l’IL-1R1 par les neurones à sérotonine permet à ces cellules de moduler un ensemble intégré de comportements qui peuvent aider à contrecarrer les conséquences négatives de l’infection. Mais lorsque l’inflammation résulte d’un traumatisme ou d’une maladie neurodégénérative, l’activation de ces récepteurs peut déclencher des troubles de l’humeur et de l’anxiété.
Pour leurs études, ils utilisent des souris qui expriment cinq mutations liées à la maladie d’Alzheimer, entraînant des élévations de l’IL-1b dans le cerveau et l’accumulation de plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. En supprimant sélectivement l’IL-1R1 des neurones à sérotonine, l’équipe déterminera si les traits dépressifs médiés par la MA reposent sur la diaphonie immuno-sérotonine. Le groupe espère également savoir si les changements de signalisation de la sérotonine induits par l’activation immunitaire contribuent à l’ampleur ou à la progression de la pathologie cérébrale de la MA.
Les chercheurs partageront des modèles de souris et leur expertise pour établir une plate-forme pour des efforts à plus long terme qui peuvent soutenir le développement de nouvelles thérapies pour la MA et ses troubles affectifs associés.
