Ludwig-Maximilian-Universitaet (LMU) à Munich, des chercheurs ont découvert une fonction moléculaire jusqu'ici inconnue d'un microARN spécifique qui préserve l'intégrité de l'endothélium et réduit le risque d'athérosclérose.
Les molécules d'ARN courtes appelées microARN (miARN) jouent un rôle essentiel dans la régulation de l'expression des gènes. Des anomalies dans l'expression et la fonction des miARN ont été impliquées dans des processus pathologiques, tels que le développement de maladies chroniques comme l'athérosclérose. Les fonctions régulatrices des miARN ont généralement lieu dans le cytoplasme, où elles interagissent avec les transcrits d'ARN cibles pour inhiber leur traduction en protéine ou favoriser leur désintégration. Cependant, le groupe du professeur Christian Weber à l'Institut de prévention cardiovasculaire (IPEK) du LMU Medical Center a maintenant décrit un mode d'action exceptionnellement différent. En étudiant un miARN nommé miR-126-5p, l'équipe de Weber démontre que cette molécule peut être transférée de manière inattendue dans le noyau cellulaire et, en interagissant simplement avec elle, supprime l'activité d'une enzyme, nommée caspase-3, qui est responsable de la mort la cellule par mort cellulaire programmée. De cette façon, la molécule protège l'intégrité vasculaire et réduit l'étendue des lésions athérosclérotiques.
L'athérosclérose est souvent appelée «durcissement des artères» et sous-tend le développement de maladies cardio-vasculaires et cérébrovasculaires qui représentent la principale cause de décès dans le monde. La condition survient presque exclusivement aux bifurcations de l'arbre artériel, où la turbulence du flux sanguin favorise les dommages aux cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux, favorisant le recrutement de cellules inflammatoires et le développement éventuel de plaques athérosclérotiques. Les cellules endothéliales expriment des concentrations particulièrement élevées de miR-126-5p pour les protéger des dommages. La nouvelle étude a cherché à découvrir les mécanismes moléculaires qui assurent la médiation de cette fonction. Les résultats démontrent que l'effet protecteur est initié par la contrainte de cisaillement élevée imposée aux cellules endothéliales par le flux laminal de sang sur leurs surfaces.
Une contrainte de cisaillement élevée déclenche un processus en plusieurs étapes dans les cellules endothéliales, ce qui entraîne la formation d'un complexe moléculaire entre miR-126-5p et une protéine de liaison à l'ARN. Le complexe est ensuite transporté dans le noyau cellulaire. «
Donato Santovito, postdoctorant dans le groupe de Weber et auteur principal du nouvel article
Une fois à l'intérieur du noyau, le miR-126-5p est libéré du complexe et se lie à une enzyme appelée caspase-3, inhibant ainsi son activité. La caspase-3 elle-même est un médiateur crucial de la mort cellulaire programmée (apoptose). De multiples facteurs connus pour augmenter le risque d'athérosclérose – tels que la turbulence dans le flux sanguin, un taux élevé de cholestérol ou de glucose – favorisent l'apoptose dans les cellules endothéliales. Par conséquent, en inhibant l'enzyme caspase-3, le miR-126-5p nucléaire protège les cellules endothéliales de la mort cellulaire induite. Ce faisant, il réduit également la sensibilité de l'endothélium aux dommages sur les sites à forte contrainte de cisaillement, qui sont en effet généralement protégés contre le développement de l'athérosclérose. Et en maintenant l'intégrité de la surface endothéliale, le miARN apporte également une contribution importante à la fonction du système vasculaire dans son ensemble.
« Cette fonction jusqu'ici inconnue du miR-126-5p représente un nouveau principe de régulation biologique qui sert à compléter des mécanismes précédemment bien décrits », ajoute Weber. En collaboration avec un réseau interdisciplinaire de collaborateurs internationaux et dans le cadre du Transregio-SFB TR267, l'équipe prévoit d'étudier si d'autres miARN peuvent également agir de manière similaire. En outre, de nouvelles informations sur les mécanismes qui modulent l'action de cette voie de signalisation pourraient bien ouvrir de nouvelles options pour le traitement des maladies vasculaires.
La source:
Ludwig-Maximilian-Universitaet (LMU)
Référence de la revue:
Santovito, D., et al. (2020) L'inhibition non canonique de la caspase-3 par un microARN nucléaire confère une protection endothéliale par autophagie dans l'athérosclérose. Médecine translationnelle scientifique. doi.org/10.1126/scitranslmed.aaz2294.
