Les statines ont transformé la santé cardiaque, sauvant des millions de vies en abaissant le taux de cholestérol et en réduisant le risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral. Mais pour de nombreux patients, ces médicaments présentent des inconvénients inquiétants : des douleurs musculaires, une faiblesse et, dans de rares cas, une dégradation musculaire grave pouvant entraîner une insuffisance rénale.
Des chercheurs de l'Université de la Colombie-Britannique et leurs collaborateurs de l'Université du Wisconsin-Madison ont désormais identifié la cause. Leurs conclusions, publiées la semaine dernière dans Communications naturellespourrait ouvrir la voie à une nouvelle génération de statines sans ces effets secondaires.
L’équipe a utilisé la cryomicroscopie électronique, une technique d’imagerie puissante qui révèle des protéines avec des détails proches de l’atome, pour capturer comment les statines interagissent avec une protéine musculaire essentielle appelée récepteur de la ryanodine (RyR1). Cette protéine agit comme un gardien du calcium à l’intérieur des cellules musculaires, s’ouvrant uniquement lorsque les muscles doivent se contracter. Lorsque les statines s'y lient, elles forcent la porte à s'ouvrir, provoquant une fuite continue de calcium, un effet toxique qui peut endommager le tissu musculaire.
Nous avons pu observer, presque atome par atome, comment les statines se fixent sur ce canal. Cette fuite de calcium explique pourquoi certains patients ressentent des douleurs musculaires ou, dans des cas extrêmes, des complications potentiellement mortelles. »
M. Steven Molinarolo, auteur principal, chercheur postdoctoral au département de biochimie et de biologie moléculaire de l'UBC
L'étude s'est concentrée sur l'atorvastatine, l'une des statines les plus largement prescrites, mais les résultats suggèrent que l'effet pourrait être commun à toute la classe de médicaments. Les chercheurs ont découvert que les statines se lient d’une manière très inhabituelle : trois molécules se regroupent à l’intérieur d’une poche de protéine. La première molécule s’attache lorsque le canal est fermé, l’amorçant à s’ouvrir. Deux autres molécules se coincent alors, forçant le canal à s'ouvrir grand.
« C'est la première fois que nous avons une idée claire de la manière dont les statines activent ce canal », a déclaré le Dr Filip Van Petegem, auteur principal et professeur à l'Institut des sciences de la vie de l'UBC. « C'est un grand pas en avant car cela nous donne une feuille de route pour concevoir des statines qui n'interagissent pas avec les tissus musculaires. »
En ajustant uniquement les parties de la molécule de statine responsables des effets négatifs, les scientifiques pourraient préserver la partie qui abaisse le cholestérol tout en réduisant le risque.
Alors que les lésions musculaires graves ne touchent qu’une petite fraction des plus de 200 millions d’utilisateurs de statines dans le monde, des symptômes plus légers comme des douleurs et de la fatigue sont beaucoup plus fréquents et conduisent souvent les patients à arrêter le traitement. Les nouvelles découvertes pourraient aider à prévenir ces problèmes et à améliorer l’observance du traitement salvateur.
La recherche souligne l’importance de la technologie d’imagerie avancée dans la conduite des percées médicales. Grâce aux installations de microscopie cryoélectronique macromoléculaire à haute résolution de la faculté de médecine de l'UBC, l'équipe a pu visualiser l'interaction statine-protéine avec des détails extraordinaires, transformant une question fondamentale sur la sécurité des médicaments en informations pratiques qui pourraient façonner la prochaine génération de thérapies.
« Les statines constituent la pierre angulaire des soins cardiovasculaires depuis des décennies », a déclaré le Dr Van Petegem. « Notre objectif est de les rendre encore plus sûrs, afin que les patients puissent en bénéficier sans craindre d'effets secondaires graves. »
Pour les millions de personnes qui dépendent des statines, cela pourrait signifier moins de problèmes musculaires et une meilleure qualité de vie.
