Une équipe de chercheurs de l’UC Davis a identifié une protéine dans le noyau de la cellule cancéreuse en tant qu’agent essentiel gardant le virus de l’herpès associé au sarcome de Kaposi (KSHV) dormant et non détecté par le système immunitaire de l’organisme. Le virus, de la même famille que le virus d’Epstein-Barr, est lié à la maladie de Castleman liée au sida et à de multiples cancers, tels que le sarcome de Kaposi et le lymphome à épanchement primaire.
Le nombre de personnes infectées par le virus varie dans le monde. Moins de 10% des personnes aux États-Unis sont infectées par le KSHV, contre 50% de la population dans certaines régions d’Afrique. Tout le monde avec KSHV ne développera pas le sarcome de Kaposi. Ceux qui le font ont généralement un système immunitaire affaibli en raison d’une infection par le VIH, d’une greffe d’organe, du fait d’être plus âgé ou d’autres facteurs.
L’introduction d’antirétroviraux pour contrôler le VIH a considérablement réduit la prévalence du sarcome de Kaposi lié au SIDA dans les pays occidentaux ; cependant, en Afrique sub-saharienne, la maladie continue d’avoir un mauvais pronostic.
Qu’est-ce qui maintient en sommeil le virus de l’herpès associé au sarcome de Kaposi ?
Lorsque le virus pénètre dans une cellule humaine, il provoque une infection cachée dans le noyau. Au cours de cette étape, le virus se verrouille sur des parties des chromosomes de la cellule et ne produit pas de progéniture virale.
Une étude publiée dans Rapports de cellule a examiné le commutateur lytique latent du KSHV, un processus dans lequel le virus sort de son état de dormance pour se répliquer dans la cellule hôte. Cette phase de réplication, appelée cycle lytique, se termine par la désintégration de la cellule et la libération des virus, infectant les cellules voisines.
Le virus aime rester silencieux le plus longtemps possible pour éviter d’être détecté par le système immunitaire de l’organisme. »
Yoshihiro Izumiya, auteur principal de l’étude
Izumiya est professeur au Département de dermatologie et directeur du programme Viral and Pathogens Associated Malignities au UC Davis Comprehensive Cancer Center.
Les chercheurs ont voulu découvrir les mécanismes derrière ce commutateur lytique latent et le rôle joué par l’environnement de la cellule hôte dans ce processus.
« L’endroit où le virus s’accroche à la cellule hôte, comment il parvient à rester dormant et ce qui déclenche son activation étaient des énigmes très excitantes et importantes à résoudre », a déclaré Izumiya.
Trouver l’écosystème préféré pour que le virus reste en sommeil
L’étude a identifié où le génome du virus pourrait être trouvé sur le génome de l’hôte.
Izumiya et son équipe ont utilisé les méthodes Capture Hi-C et DNA FISH pour profiler et analyser les interactions chromosomiques sur trois lignées de cellules cancéreuses naturellement infectées par le KSHV. Ils ont localisé les sites d’amarrage préférés du virus à l’intérieur des chromosomes de l’hôte. Les schémas de liaison, similaires parmi les trois lignées cellulaires cancéreuses, ont montré un écosystème nucléaire qui peut attirer et aider à maintenir le virus sous sa forme silencieuse.
L’équipe a également découvert que CHD4 (chromodomain helicase DNA binding protein 4) se lie aux éléments génomiques du virus. CHD4, une protéine dans les chromosomes de la cellule hôte, supprime le travail du gène responsable de la réplication virale. L’étude a montré que CHD4 est un régulateur clé du commutateur lytique de latence KSHV.
« L’emplacement où le génome du virus s’attache au chromosome de l’hôte n’est pas aléatoire », a déclaré Ashish Kumar, chercheur postdoctoral au laboratoire Izumiya et premier auteur de l’article. « Sans avoir enrichi la protéine CHD4, le virus commence à se répliquer, en mode destructeur de cellules. Pour que le virus sélectionne CHD4 parmi de nombreuses autres protéines hôtes, CHD4 doit jouer un rôle unique et important dans les cellules hôtes. »
L’évolution façonne la liaison stratégique des protéines virales à l’hôte
L’étude des virus, appelée virologie, peut aider à identifier les protéines cellulaires essentielles à l’homéostasie cellulaire. Au cours de millions d’années, le génome du virus s’est développé pour coder ou assembler un petit nombre de protéines très efficaces. Ces protéines se connectent stratégiquement aux protéines de la cellule hôte pour maintenir la chromatine virale en sommeil et avoir un impact sur la fonction de suppression tumorale de la cellule hôte.
« Nous avons utilisé la virologie comme point d’entrée pour faire la lumière sur la fonction de CHD4 dans la régulation des gènes en général. Au cours de la co-évolution virus-hôte, le KSHV a intelligemment appris à détourner les protéines hôtes qui peuvent aider à maintenir le gène responsable de la réplication virale en sommeil. »
Les chercheurs ont découvert une protéine virale qui impacte la fonction CHD4. Ils ont souligné le potentiel d’utilisation de la séquence de protéines virales comme point de départ pour créer des inhibiteurs régulant la fonction de CHD4. Comme CHD4 est essentiel à la croissance des cellules cancéreuses dans de nombreux types de cancers, ils espèrent que leurs travaux éclaireront le développement de la thérapie anticancéreuse en utilisant cette interaction virus-hôte.
L’étude est une collaboration entre les chercheurs de l’UC Davis du Genome Center, de l’UC Davis Comprehensive Cancer Center et des départements de dermatologie, de biochimie et de médecine moléculaire, et de pathologie et de médecine de laboratoire. Il est également en partenariat avec des chercheurs du HIV Dynamic and Replication Program du National Cancer Institute (NCI) et de la Lifescience Division of Lifematics au Japon.
