Une nouvelle étude menée par des scientifiques de l'UTSW suggère que les cellules de certaines des voies d'entrée les plus vulnérables du corps à l'infection bactérienne se tamponnent lorsque le système immunitaire détecte le danger en réorganisant le cholestérol à leur surface. Les résultats, publiés aujourd'hui dans Microbiologie de la nature, pourrait offrir de nouvelles stratégies de lutte contre les infections n'impliquant pas d'antibiotiques.
Les scientifiques savent depuis longtemps que les muqueuses qui tapissent les intestins, les poumons et d'autres sites jouent un rôle clé dans la protection de l'organisme contre les infections systémiques. Mais la façon exacte dont le système immunitaire améliore les propriétés défensives des cellules épithéliales dites muqueuses pour bloquer les agents infectieux, tels que les bactéries, n'est pas claire, disent les chercheurs du UT Southwestern Medical Center Neal M. Alto, Ph.D., professeur de microbiologie, et Arun Radhakrishnan, Ph.D., professeur agrégé de génétique moléculaire.
Parce que les cellules immunitaires, telles que les macrophages, se trouvent généralement à proximité des épithéliums muqueux, Alto et ses collègues se sont demandé si ces cellules pourraient sécréter une molécule qui aide les cellules épithéliales à renforcer leurs défenses lorsque le système immunitaire détecte une menace, comme un microbe infectieux . Pour étudier cette idée, les chercheurs ont cultivé des cellules épithéliales dans une boîte de Pétri avec des macrophages activés, puis ajouté Listeria monocytogenes, l'espèce bactérienne qui cause la maladie d'origine alimentaire connue sous le nom de listériose. Ces cellules épithéliales étaient significativement plus résistantes à l'infection que celles présentes dans une boîte sans macrophages.
Lorsque les chercheurs ont largement étudié l'activité des gènes dans les macrophages, ils ont constaté que l'un en particulier, appelé cholestérol 25-hydroxylase (CH25H), est devenu beaucoup plus actif face à des L. monocytogenes. D'autres tests ont montré que la petite molécule produite par ce gène était essentielle pour prévenir l'infection épithéliale.
Ce gène a été découvert à l'UTSW il y a un quart de siècle, explique Radhakrishnan, dans l'espace de laboratoire qu'il occupe maintenant. Parce que le travail de Radhakrishnan se concentre sur le métabolisme du cholestérol – un processus dans lequel CH25H joue un rôle de premier plan – son laboratoire et Alto ont formé une collaboration pour mieux comprendre comment ce gène pourrait renforcer les défenses des cellules épithéliales.
Radhakrishnan explique que CH25H change le cholestérol, qui normalement ne se mélange pas du tout avec de l'eau, pour produire une forme appelée 25-hydroxycholestérol (25HC) qui se mélange légèrement avec de l'eau. Cette propriété du 25HC est exploitée pour réguler la quantité de cholestérol, un lipide essentiel dans chaque cellule du corps. Certaines des fonctions du 25HC incluent le ralentissement de l'activité des gènes impliqués dans la synthèse du cholestérol et l'activation d'une enzyme qui convertit le cholestérol en une forme qui peut être stockée dans les cellules.
Étonnamment, lorsque les chercheurs ont traité les cellules épithéliales avec 25HC, ils ont constaté que le cholestérol total dans ces cellules n'avait pas changé au cours de la période de leurs expériences. Cependant, en utilisant deux types de molécules capteurs différentes – l'une qui se fixe au cholestérol sur la surface cellulaire qui est accessible, et l'autre qui détecte le cholestérol sur la surface cellulaire qui est inaccessible parce qu'il est lié par d'autres lipides – Alto, Radhakrishnan, et leurs collègues ont découvert que 25HC épuise le cholestérol de surface cellulaire accessible, le tirant à l'intérieur de la cellule.
Dans l'heure qui a suivi le traitement, la forme accessible de cholestérol a été gravement appauvrie de la surface cellulaire. En quatre heures, il avait complètement disparu. «
Arun Radhakrishnan, Ph.D., professeur agrégé de génétique moléculaire, UT Southwestern Medical Center
L'épuisement du cholestérol accessible était essentiel pour protéger les cellules épithéliales contre L. monocytogenes, Dit Alto, renforçant de manière fiable les défenses des cellules. Lorsque les scientifiques ont traité les cellules épuisées avec une enzyme qui a converti le cholestérol inaccessible à la surface des cellules en une forme accessible, les cellules sont redevenues sensibles à l'infection.
Ce mécanisme de défense a fonctionné non seulement contre L. monocytogenes mais aussi Shigella flexneri, un pathogène bactérien qui provoque une maladie appelée shigellose, soulignant la nature largement antimicrobienne de cette protection.
Les scientifiques prévoient d'étudier plus avant le mécanisme derrière ce phénomène afin d'identifier potentiellement les parties de cette voie qui pourraient être contrôlées ou améliorées par les produits pharmaceutiques. Ils prévoient également de tester si cette protection s'applique également aux infections virales.
« Explorer ce processus plus en profondeur pourrait nous ouvrir de nouvelles pistes pour manipuler potentiellement le métabolisme du cholestérol comme un moyen d'améliorer l'immunité aux agents pathogènes », explique Alto.
La source:
Centre médical UT Southwestern
