Les bioingénieurs de l'Université Rice ont développé un nouveau kit de construction pour créer des circuits personnalisés de détection et de réponse dans les cellules humaines. La recherche, publiée dans la revue Sciencereprésente une avancée majeure dans le domaine de la biologie synthétique qui pourrait révolutionner les thérapies pour des maladies complexes comme les maladies auto-immunes et le cancer.
« Imaginez de minuscules processeurs à l'intérieur de cellules constituées de protéines qui peuvent 'décider' comment répondre à des signaux spécifiques tels que l'inflammation, les marqueurs de croissance tumorale ou le taux de sucre dans le sang », a déclaré Xiaoyu Yang, étudiant diplômé au doctorat en biologie systémique, synthétique et physique. . programme chez Rice qui est l'auteur principal de l'étude. « Ce travail nous rapproche beaucoup plus de la capacité de construire des « cellules intelligentes » capables de détecter les signes de maladie et de libérer immédiatement des traitements personnalisables en réponse. »
La nouvelle approche de la conception de circuits cellulaires artificiels repose sur la phosphorylation – ; un processus naturel que les cellules utilisent pour réagir à leur environnement et qui implique l'ajout d'un groupe phosphate à une protéine. La phosphorylation est impliquée dans un large éventail de fonctions cellulaires, notamment la conversion des signaux extracellulaires en réponses intracellulaires – ; par exemple, bouger, sécréter une substance, réagir à un agent pathogène ou exprimer un gène.
Dans les organismes multicellulaires, la signalisation basée sur la phosphorylation implique souvent un effet en cascade à plusieurs étapes, comme la chute de dominos. Les tentatives précédentes visant à exploiter ce mécanisme à des fins thérapeutiques dans les cellules humaines se sont concentrées sur la réingénierie des voies de signalisation natives existantes. Cependant, la complexité des filières les rend difficiles à utiliser, de sorte que les applications sont restées assez limitées.
Cependant, grâce aux nouvelles découvertes des chercheurs de Rice, les innovations basées sur la phosphorylation dans l'ingénierie des « cellules intelligentes » pourraient connaître une augmentation significative dans les années à venir. Ce qui a permis cette avancée, c’est un changement de perspective :
La phosphorylation est un processus séquentiel qui se déroule comme une série de cycles interconnectés menant de l'entrée cellulaire (c'est-à-dire quelque chose que la cellule rencontre ou perçoit dans son environnement) à la sortie (ce que la cellule fait en réponse). Ce que l'équipe de recherche a réalisé – ; et j'ai décidé de prouver – ; était que chaque cycle d'une cascade peut être traité comme une unité élémentaire, et que ces unités peuvent être reliées entre elles de nouvelles manières pour construire des voies entièrement nouvelles reliant les entrées et les sorties cellulaires.
Cela ouvre considérablement l’espace de conception des circuits de signalisation. Il s'avère que les cycles de phosphorylation ne sont pas seulement interconnectés mais interconnectables – ; c'est quelque chose dont nous n'étions pas sûrs qu'il serait possible de le faire avec ce niveau de sophistication auparavant.
Notre stratégie de conception nous a permis de concevoir des circuits de phosphorylation synthétiques qui sont non seulement hautement réglables, mais qui peuvent également fonctionner en parallèle avec les propres processus des cellules sans affecter leur viabilité ou leur taux de croissance. »
Caleb Bashor, professeur adjoint de bio-ingénierie et de biosciences et auteur correspondant de l'étude
Bien que cela puisse paraître simple, déterminer les règles sur la façon de construire, de connecter et de régler les unités – ; y compris la conception de sorties intra- et extracellulaires – ; était tout sauf. De plus, le fait que des circuits synthétiques puissent être construits et mis en œuvre dans des cellules vivantes n’était pas acquis.
« Nous ne nous attendions pas nécessairement à ce que nos circuits de signalisation synthétiques, entièrement composés de composants protéiques modifiés, fonctionnent avec une vitesse et une efficacité similaires à celles des voies de signalisation naturelles trouvées dans les cellules humaines », a déclaré Yang. « Il va sans dire que nous avons été agréablement surpris de constater que c'était le cas. Il a fallu beaucoup d'efforts et de collaboration pour y parvenir. »
L'approche modulaire à faire soi-même de la conception de circuits cellulaires s'est avérée capable de reproduire une capacité importante au niveau des systèmes des cascades de phosphorylation natives, à savoir l'amplification de signaux d'entrée faibles en sorties macroscopiques. Les observations expérimentales de cet effet ont vérifié les prédictions de modélisation quantitative de l'équipe, renforçant ainsi la valeur du nouveau cadre en tant qu'outil fondamental pour la biologie synthétique.
Un autre avantage distinct de la nouvelle approche de la conception de circuits cellulaires de détection et de réponse est que la phosphorylation se produit rapidement en quelques secondes ou minutes seulement. Les nouveaux circuits de phospho-signalisation synthétiques pourraient donc potentiellement être programmés pour répondre à des événements physiologiques qui se produisent sur une échelle de temps similaire. . En revanche, de nombreuses conceptions de circuits synthétiques antérieures étaient basées sur différents processus moléculaires tels que la transcription, dont l’activation peut prendre plusieurs heures.
Les chercheurs ont également testé la sensibilité et la capacité des circuits à répondre à des signaux externes tels que des facteurs inflammatoires. Pour prouver son potentiel translationnel, l’équipe a utilisé ce cadre pour concevoir un circuit cellulaire capable de détecter ces facteurs et pouvant être utilisé pour contrôler les poussées auto-immunes et réduire la toxicité associée à l’immunothérapie.
« Nos recherches prouvent qu'il est possible de construire des circuits programmables dans des cellules humaines qui répondent aux signaux rapidement et avec précision, et il s'agit du premier rapport sur un kit de construction pour l'ingénierie de circuits de phosphorylation synthétique », a déclaré Bashor, qui est également directeur adjoint de le Rice Synthetic Biology Institute, qui a été lancé plus tôt cette année afin de capitaliser sur la profonde expertise de Rice dans le domaine et de catalyser la recherche collaborative.
Caroline Ajo-Franklin, qui est directrice de l'institut, a déclaré que les résultats de l'étude sont un exemple du travail transformateur que les chercheurs de Rice effectuent en biologie synthétique.
« Si au cours des 20 dernières années, les biologistes synthétiques ont appris à manipuler la façon dont les bactéries réagissent progressivement aux signaux environnementaux, les travaux du laboratoire Bashor nous propulsent vers une nouvelle frontière : contrôler la réponse immédiate des cellules de mammifères au changement », a déclaré Ajo-Franklin. , professeur de biosciences, de bio-ingénierie, de génie chimique et biomoléculaire et chercheur à l'Institut de prévention et de recherche sur le cancer du Texas.
La recherche rapportée dans ce communiqué de presse a été soutenue par les National Institutes of Health (R01EB029483, R01EB032272, R21NS116302, 5R35GM119461), l'Office of Naval Research (N00014-21-1-4006), le Robert J. Kleberg Jr. et Helen C. . Fondation Kleberg, Fonds pédiatrique Claire Glassell, Grace. Fonds de recherche Reynolds Wall et National Science Foundation (1842494). Le contenu du présent document relève uniquement de la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des organismes et institutions de financement.
