Les cellules tumorales circulant dans le sang sont les « cellules germinales » des métastases du cancer du sein. Ils sont très rares et ne pouvaient pas être multipliés jusqu’à présent dans des boîtes de culture, ce qui rendait difficile la recherche sur la résistance thérapeutique. Une équipe du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), de l'Institut de cellules souches de Heidelberg HI-STEM et du NCT Heidelberg a réussi pour la première fois à cultiver des organoïdes tumoraux stables directement à partir d'échantillons de sang de patientes atteintes d'un cancer du sein. Grâce à ces mini-tumeurs, les chercheurs ont pu décrypter une voie de signalisation moléculaire qui assure la survie et la résistance des cellules cancéreuses au traitement. Grâce à ces connaissances, l’équipe a pu développer une approche pour éliminer spécifiquement ces cellules tumorales lors d’expériences en laboratoire.
Les métastases sont les ramifications dangereuses de tumeurs qui se propagent aux organes vitaux tels que le foie, les poumons ou le cerveau et sont généralement difficiles à traiter. Même si le pronostic des patientes atteintes d'un cancer du sein s'est considérablement amélioré au cours des dernières décennies, le cancer du sein métastatique reste un défi majeur, car les métastases ne répondent souvent que temporairement au traitement.
Les métastases du cancer du sein sont initiées par des cellules cancéreuses qui se détachent de la tumeur primitive et migrent vers d'autres organes via la circulation sanguine. Ces cellules cancéreuses circulantes (CTC) sont extrêmement rares et se cachent parmi les milliards de cellules sanguines. Andreas Trumpp, chef d'un département de recherche au DKFZ et directeur de HI-STEM, avait déjà démontré il y a plusieurs années que seules quelques cellules tumorales circulantes sont capables de former de nouvelles métastases dans un autre organe. Ces « cellules germinales » de métastases, pour la plupart résistantes au traitement, sont très rares, difficiles à isoler et ne pouvaient pas être multipliées en laboratoire jusqu'à présent. « Cela rend difficile le développement de nouvelles thérapies ciblées qui attaquent directement les cellules initiatrices des métastases. Cependant, si nous comprenons comment ces cellules survivent au traitement initial et ce qui motive leur résistance, nous pourrions nous attaquer à la formation de métastases du cancer du sein à la racine et peut-être même un jour les empêcher », explique le premier auteur de l'article, Roberto Würth du laboratoire de Trumpp.
L'équipe d'Andreas Trumpp a réussi pour la première fois à multiplier les CTC à partir d'échantillons de sang de patientes atteintes d'un cancer du sein et à les cultiver sous forme d'organoïdes tumoraux stables dans une boîte de culture. Jusqu’à présent, cela nécessitait toujours un détour, à savoir la propagation complexe et longue des CTC chez des souris immunodéficientes. Afin de comprendre comment les cellules tumorales deviennent résistantes aux thérapies, les chercheurs ont besoin de matériel tumoral provenant de différents moments de l’évolution de la maladie. Contrairement au prélèvement chirurgical d’échantillons de tissus (biopsies), les échantillons de sang sont simples et peuvent être prélevés plusieurs fois.
Les mini-tumeurs tridimensionnelles et spécifiques au patient peuvent être cultivées à partir d'échantillons de sang plusieurs fois au cours de la maladie et conviennent parfaitement à l'étude des mécanismes moléculaires qui permettent aux tumeurs de survivre malgré le traitement. Des tests précliniques sur l’efficacité des médicaments anticancéreux déjà disponibles peuvent également être effectués rapidement et à grande échelle sur des organoïdes en boîte de culture.
Dans l'essai de registre clinique CATCH (ClinicalTrials.gov ID : NCT05652569) au NCT Heidelberg, la diversité génétique des cellules cancéreuses du sein des patientes est analysée. Grâce à la culture réussie des organoïdes, l'équipe de recherche interdisciplinaire de Trumpp, en étroite collaboration avec les experts de l'essai CATCH, a pu identifier une voie de signalisation clé qui garantit la croissance et la survie des CTC du cancer du sein dans le sang. La protéine NRG1 (neuréguline 1) agit comme un « carburant » vital. Il se lie au récepteur HER3 des cellules cancéreuses et, avec le récepteur HER2, active les voies de signalisation qui assurent la croissance et la survie des cellules. Ce qui est également passionnant, c'est que même si ce carburant s'épuise ou si les récepteurs sont bloqués par des médicaments, les cellules trouvent de nouvelles astuces. Une voie de signalisation alternative, contrôlée par FGFR1 (récepteur 1 du facteur de croissance des fibroblastes), intervient et assure la croissance et la survie.
« Grâce à de tels » contournements « , les tumeurs réagissent aux influences extérieures, par exemple aux thérapies ciblées contre HER2. Il s'agit d'un mécanisme crucial dans le développement de la résistance aux thérapies », explique Roberto Würth. Mais il existe des solutions : les chercheurs ont utilisé des organoïdes pour montrer qu'un blocage combiné des deux voies de signalisation (NRG1-HER2/3 et FGFR) peut arrêter efficacement la prolifération des cellules tumorales et induire la mort cellulaire.
La possibilité de cultiver des CTC à partir du sang de patientes atteintes d’un cancer du sein en tant qu’organoïdes tumoraux en laboratoire à différents moments constitue une avancée décisive. Il est ainsi beaucoup plus facile d’étudier comment les cellules tumorales deviennent résistantes aux thérapies. Sur cette base, nous pouvons développer de nouveaux traitements qui pourraient également tuer spécifiquement les cellules tumorales résistantes. Une autre approche envisageable consiste à adapter les thérapies existantes de manière à réduire, voire à empêcher, le développement de résistances et de métastases. Comme les organoïdes sont spécifiques à chaque patient, cette méthode convient pour identifier ou développer des thérapies personnalisées parfaitement adaptées aux maladies respectives.
Andreas Trumpp, chef d'un département de recherche au DKFZ et directeur de HI-STEM
Avant que la méthode puisse être utilisée pour traiter des patientes atteintes d’un cancer du sein, elle doit d’abord être testée dans le cadre d’essais cliniques.
