La myocardite est une complication qui peut survenir chez les patients cancéreux traités avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Bien que l’événement indésirable soit rare -; touchant moins de 1% des patients recevant l’immunothérapie – ; le taux de mortalité est de près de 50 %. Maintenant, des chercheurs du Vanderbilt-Ingram Cancer Center ont identifié le mécanisme de l’inflammation cardiaque mortelle.
Les chercheurs ont découvert que les lymphocytes T reconnaissant l’α-myosine d’antigène cardiaque sont le mécanisme de cette complication, définissant le cadre pour identifier les biomarqueurs afin que les patients à risque puissent être reconnus et que des stratégies médicales soient développées pour qu’ils tolèrent l’immunothérapie. Leurs conclusions sont rapportées le 16 novembre dans La nature.
« En 2016, notre groupe de recherche a décrit pour la première fois deux patients atteints de mélanome traités par immunothérapie qui ont développé une myocardite, et a réalisé quelques premières études reliant l’activité des cellules T dans le cœur à la condition, travail qui a été publié dans Le New England Journal of Medicine« , a déclaré Justin Balko, PharmD, PhD, professeur agrégé Ingram de recherche sur le cancer et auteur co-correspondant de l’étude. « Par la suite, en travaillant avec le lauréat du prix Nobel James P. Allison, PhD du MD Anderson Cancer Center à Houston, nous avons aidé caractériser un modèle de souris qui semblait répliquer ce que nous avions observé chez les patients (publié dans Cancer Discovery en 2020). En utilisant ce même modèle, en collaboration avec l’oncologue Douglas Johnson, MD, MSCI à Vanderbilt et l’auteur co-correspondant Javid Moslehi, MD à UCSF, nous avons pu identifier le mécanisme de pourquoi cela se produit – ; et surtout – ; traduire cela aux patients. Cette découverte représente la prochaine étape importante pour rendre ces thérapies souvent efficaces plus sûres pour les patients. »
L’équipe de recherche a obtenu des échantillons cardiaques et du sang périphérique de trois patients qui avaient souffert d’une myocardite sévère après avoir été traités avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Ces échantillons ont été analysés après que l’équipe a répliqué la myocardite liée à l’immunothérapie dans un modèle murin. Les chercheurs ont séquencé des lymphocytes T individuels envahissant le cœur pendant la myocardite dans les modèles de souris pour reconstruire leurs récepteurs. Ces récepteurs des lymphocytes T ont ensuite été criblés contre des peptides pour déterminer la spécificité. Après détermination du peptide spécifique, les chercheurs ont analysé les échantillons humains et ont constaté que les trois patients avaient des lymphocytes T réactifs à cette même source d’antigène – ; une protéine appelée α-myosine, qui n’est exprimée que dans les muscles cardiaques et squelettiques.
L’extension de nos découvertes du modèle de souris aux patients humains a été un élément clé de notre travail. Ces résultats montrent à quel point il est utile d’avoir un modèle de souris où vous pouvez faire une découverte initiale et l’utiliser pour comprendre quelque chose sur la maladie humaine. Nos données montrent que l’α-myosine est un auto-antigène pertinent pour la maladie chez les patients atteints de myocardite liée à l’immunothérapie. Nous espérons que cette compréhension mécaniste de cette complication souvent mortelle ouvrira la voie à une immunothérapie plus sûre pour les patients. »
Margaret Axelrod, PhD, auteur principal de l’étude
Margaret Axelrod, PhD, est une étudiante du Vanderbilt Medical Scientist Training Program qui a terminé son doctorat au Balko Lab.
Actuellement, les cliniciens ne comprennent pas clairement pourquoi la myocardite liée à l’immunothérapie survient chez certains patients. Bien qu’un traitement précoce avec des stéroïdes puisse améliorer les chances de survie, un traitement plus efficace est nécessaire. L’étude est la première à identifier le rôle de l’α-myosine dans le mécanisme des complications cardiaques des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. L’étude est également parmi les premières à identifier un auto-antigène candidat pour une toxicité de l’immunothérapie chez l’homme.
« Alors que les lymphocytes T autoréactifs sont le mécanisme présumé de nombreuses toxicités des immunothérapies, retracer l’état jusqu’à un récepteur de lymphocytes T spécifique (souvent unique à chaque patient) et à une source d’antigène (tirant de dizaines à des centaines de milliers d’antigènes potentiels dans le corps humain) est une tâche ardue », a déclaré Balko.
La recherche a reçu le soutien de la direction de Susan et Luke Simons, du Van Stephenson Memorial Cancer Research Fund, du James C. Bradford Jr. Fund in Melanoma Cancer Research et de subventions des National Institutes of Health.
Les chercheurs de Vanderbilt co-auteurs de l’étude sont WouterMeijers, MD, PhD, Elles Screever, Juan Qin, PhD, Mary Grace Carroll, Xiaopeng Sun, Elie Tannous, MD, Yueli Zhang, Ayaka Sugiura, PhD, Brandie Taylor, Ann Hanna , PhD, Kaushik Amancherla, MD, Warren Tai, MD, Jordan Wright, MD, PhD, Susan Opalenik, PhD, Abigail Toren, Jeffrey Rathmell, PhD, P. Brent Ferrell, MD, Elizabeth Phillips, PhD, Simon Mallal, MBBS, Douglas Johnson, MD, MSCI et Javid Moslehi, MD.
